Neoadiuwantowa chemioterapia skojarzona z PD-1 + radioterapią radykalną w miejscowo zaawansowanym raku szyjki macicy (PD-1)

3.1 Ogólny projekt i planowanie badania Niniejsze badanie jest prospektywnym, jednoramiennym, jednoośrodkowym badaniem fazy II. Kwalifikujące się pacjentki z miejscowo zaawansowanym rakiem szyjki macicy zostały włączone do ramienia badania i wszystkie pacjentki otrzymały trzy cykle po 21 dni każdy, z chemioterapią w dniu 1 (nab-paklitaksel 150 mg/m2 pc. plus cisplatyna 75 mg/m2 pc.) radykalna radioterapia. W trakcie leczenia rejestrowano ostre zdarzenia związane z leczeniem. Okres przeżycia śledzono po zakończeniu leczenia, do tej pory zakończono leczenie próbne. (Szczegółowe informacje znajdują się na poniższym diagramie przebiegu testu).

Schemat ideowy procesu testowego:

3.2 Badana populacja 3.2.1 Kryteria wyboru

1. Wiek 18-70 lat;
2. Histologicznie zdiagnozowany jako rak płaskonabłonkowy szyjki macicy; oceny klinicznej nie można usunąć chirurgicznie;
3. Według Międzynarodowej Federacji Położnictwa i Ginekologii (FIGO) z 2018 r. ocena stopnia zaawansowania raka szyjki macicy u pacjentek miejscowo zaawansowanych, w tym nieoperacyjnych w stadium IIB, IIIA, IIIB, IIIC, IVa;
4. Brak wcześniejszego leczenia raka szyjki macicy;
5. Zgodnie z kryteriami RECIST wersja 1.1 istnieje co najmniej jedna możliwa do oceny zmiana docelowa;
6. Stan sprawności ECOG wynosi 0-1 punktów;
7. Funkcja głównych narządów jest prawidłowa, to znaczy spełnione są następujące kryteria:

1. Standard rutynowego badania krwi musi spełniać: (brak transfuzji krwi w ciągu 14 dni)

   1. Hb≥90g/L:
   2. ANC≥1,5x10^9/l;
   3. PLT≥80x10^9/L;

2. Badanie biochemiczne powinno spełniać następujące normy

   1. BIL < 1,25-krotność górnej granicy normy (GGN);
   2. AlAT i AspAT < 2,5xGGN;
   3. Cr≤GGN w surowicy, klirens endogennej kreatyniny >50ml/min (wzór Cockcrofta-Gauta); 8. Podpisać pisemną świadomą zgodę przed jakimikolwiek czynnościami związanymi z badaniem; 9. Badacz ocenia, że ​​protokół badania może być przestrzegany; 10. Pacjenci, którzy chcą i są w stanie podporządkować się planom wizyt, planom leczenia, badaniom laboratoryjnym i innym procedurom badawczym.

3.2.2 Kryteria wykluczenia

1. Otrzymane wcześniej przeciwciała anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub anty-CTLA-4 (w tym ipilimumab) lub swoiście ukierunkowane na kostymulację limfocytów T lub immunologiczne punkty kontrolne Immunoterapia dowolnymi innymi przeciwciało lub lek szlaku; 2. Poważna operacja ≤4 tygodnie przed włączeniem; 3. Osoby, u których potwierdzono uczulenie na przeciwciało PD-1 lub jego substancje pomocnicze; 4. Każda czynna choroba autoimmunologiczna lub choroba autoimmunologiczna w wywiadzie (np. śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie jelit, zapalenie wątroby, zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie naczyń, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie nerek, nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy (skuteczna jest hormonalna terapia zastępcza) może zostać uwzględniona później) itp.: można włączyć pacjentów z bielactwem lub astmą, u których całkowita ulga nastąpiła w dzieciństwie, nie wymagają żadnej interwencji w wieku dorosłym i wymagają interwencji medycznej za pomocą leków rozszerzających oskrzela); 5. Wcześniejsze lub współistniejące inne nowotwory złośliwe (z wyjątkiem tych, które zostały wyleczone, przeżycie wolne od raka przez ponad 5 lat, takie jak rak podstawnokomórkowy skóry i rak brodawkowaty tarczycy itp.); 6. Niekontrolowane kliniczne objawy lub choroby serca, takie jak: (1) niewydolność serca II lub wyższa wg NYHA (2) niestabilny ból prążkowia (3) zawał mięśnia sercowego w ciągu 1 roku (4) klinicznie istotna nadkomorowa lub komorowa Chorzy z zaburzeniami rytmu wymagającymi interwencji klinicznej; 7. Osoby wymagające ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (dawka skuteczna prednizonu >10 mg/dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku, wziewnie lub miejscowo, są dozwolone pod warunkiem braku aktywnej choroby autoimmunologicznej Zastąpienie hormonu nadnerczy sterydami i dawkami >10 mg/dobę prednizonu w dawkach terapeutycznych; 8. Aktywna infekcja wymagająca leczenia; 9. Cierpiący na wrodzony lub nabyty niedobór odporności (taki jak zakażenie wirusem HIV), aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV-DNA≥104 (liczba kopii/ml lub 2000IU/ml) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (pozytywne na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C i miano HCV-RNA wyższe niż metoda analityczna) granica wykrywalności); 10. Pacjent otrzymał inne zabiegi przed wizytą; 11. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; 12. Znana historia nadużywania substancji psychotropowych, alkoholu lub narkotyków; 13. kobiety w ciąży lub karmiące piersią; 14. Według oceny badacza, osoby badane mają inne czynniki, które mogą spowodować, że będą zmuszone do przerwania badania w połowie, takie jak inne poważne choroby (w tym choroby psychiczne), które wymagają jednoczesnego leczenia, poważnie nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych oraz rodzina lub czynniki społeczne. dla bezpieczeństwa uczestników lub gromadzenia danych z badań; 15. Czynna gruźlica płuc; 16. Poważna infekcja (w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc) wystąpiła w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; 17. Otrzymał ogólnoustrojowe leczenie lekami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem lub interleukiną-2) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub w ciągu 5 okresów półtrwania leku (wybierz dłuższy z dwóch).

3.3 Liczba przypadków i sposób grupowania Niniejsze badanie jest badaniem jednoramiennym, hipoteza zerowa: π≤δ. Hipoteza alternatywna: π>δ (π to wskaźnik efektu leczniczego grupy eksperymentalnej). Liczebność próby obliczono na podstawie dokładnego jednostronnego testu dwumianowego. Zakładając, że α=0,05, 1-β=80% i δ=50%, efekt wyleczenia pacjentek z zaawansowanym rakiem szyjki macicy w przeszłości wynosi około 30%, a odsetek rezygnacji wynosi 5%. Obliczana jest wymagana wielkość próbki. Obliczenia wielkości próby przeprowadzono przy użyciu PASS 15.0.1. Łącznie planowanych jest przyjęcie 36 pacjentów.

3.4 Leki eksperymentalne Wszyscy pacjenci otrzymali trzy cykle chemioterapii i immunoterapii, każdy po 21 dni, z czego pierwszego dnia otrzymywali chemioterapię (nab-paklitaksel 150 mg/m2 plus cisplatyna 75 mg/m2) i kamrelizumab 200 mg. Wszyscy pacjenci otrzymywali rutynową profilaktykę przeciwwymiotną w każdym cyklu, w tym 12 mg deksametazonu (dożylnie) w dniu 1 i 8 mg w dniach 2-4. Ostateczną radioterapię (w tym wiązkę zewnętrzną i/lub brachyterapię) stosowano od 1 do 4 tygodni po zakończeniu trzech cykli terapii neoadjuwantowej.

3.5 Procedury badania i powiązane badania Okres badań przesiewowych: czynność krwi, wątroby i nerek, komórkowy wskaźnik immunologiczny, wskaźnik nowotworu, status HPV, rezonans magnetyczny miednicy, tomografia komputerowa klatki piersiowej, ultrasonografia jamy brzusznej, ultrasonografia węzłów chłonnych powierzchownych, kompleksowa dodatnia ocena PD-L1 i jakość badań pacjenta skali samooceny życiowej SF-36.

Wybrany okres leczenia: czynność krwi, wątroby i nerek oraz komórkowe wskaźniki odporności 1-3 dni przed i 1-7 dni po każdym cyklu chemioterapii neoadiuwantowej i immunoterapii; ponowne badanie po 2 cyklach leczenia neoadiuwantowego, przed radioterapią i po radioterapii Badanie miejscowe MRI miednicy; skala samooceny jakości życia pacjenta SF-36 co 3 tygodnie; podczas leczenia rejestrowano ostre zdarzenia związane z leczeniem.

Obserwacja: 1 miesiąc, 3 miesiące, 6 miesięcy, 1 rok, 2 lata, 5 lat po leczeniu, krew, czynność wątroby i nerek, komórkowy wskaźnik odporności, wskaźnik guza, MRI miednicy, CT klatki piersiowej, USG jamy brzusznej, powierzchowny węzeł chłonny ultradźwięki itp. Oceniono efekt leczenia; w tym samym czasie obserwowano stan jelit pacjentów w celu oceny częstości występowania popromiennego zapalenia jelit i zapalenia pęcherza moczowego.

3.6 Wskaźniki punktów końcowych Pierwszorzędowy punkt końcowy: Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR): odnosi się do odsetka pacjentów, u których guzy zmniejszyły się do określonej wartości i utrzymywały się przez określony czas (ponad 4 tygodnie), w tym przypadki CR+PR. CR (całkowita remisja): zanik wszystkich docelowych zmian, PR (częściowa remisja): zmniejszenie sumy długości i średnicy zmian wyjściowych o ≥30%. ; Drugorzędowe punkty końcowe: bezpieczeństwo (częstość ostrych działań niepożądanych związanych z leczeniem, popromienne zapalenie jelit, popromienne zapalenie pęcherza moczowego); 2-letni DFS i OS oraz 5-letni DFS i OS.

3.7 Kryteria przerwania badań klinicznych

1. Sam pacjent lub jego przedstawiciel ustawowy żąda wycofania się z badania;
2. Gdy u pacjenta występuje reakcja niepożądana stopnia 3 lub wyższego, a reakcja niepożądana nie ustępuje w ciągu tygodnia po kompleksowym leczeniu objawowym, badanie można zakończyć wcześniej oceniając skuteczność, a przypadek będzie traktowany jako skutecznie zakończony przypadek do analizy statystycznej;
3. U pacjenta występuje progresja choroby (definicja zdarzenia progresji choroby: przejście do fazy akceleracji/fazy wybuchu lub zgon z dowolnej przyczyny).

3.8 Połączenie leków i leczenia

Towarzyszące leki i warunki stosowania, które można stosować w razie potrzeby podczas badania, są następujące:

1. Gdy zdarzenia niepożądane spowodowane przez badany lek wymagają leczenia, można podać leki objawowe;
2. Gdy leczenie powoduje supresję szpiku kostnego, taką jak białe krwinki i płytki krwi, odpowiednie leki można zastosować leczenie objawowe;
3. Gdy leczenie powoduje nieprawidłową czynność wątroby i nerek, pokrewne leki można leczyć objawowo;
4. Gdy leczenie powoduje biegunkę i ból brzucha, leki pokrewne można leczyć objawowo;
5. Gdy leczenie powoduje wymioty, można podać leki przeciwwymiotne;
6. Gdy u pacjenta występują objawy z innych przyczyn, można zastosować leki objawowe.

Wszystkie jednocześnie stosowane leki należy odnotować i podać w formularzu CRF. 3.9 Obserwacja i interwencje medyczne po zakończeniu badania Czynność krwi, wątroby i nerek, komórkowy wskaźnik immunologiczny, wskaźnik guza, MRI miednicy, tomografia komputerowa klatki piersiowej, USG jamy brzusznej i powierzchowne badanie węzłów chłonnych mierzono po 1 miesiącu, 3 miesiącach, 6 miesięcy, 1 rok, 2 lata i 5 lat po leczeniu. W przypadku nawrotu lub podobnych objawów należy zastosować dalsze leczenie.