Chimiothérapie néoadjuvante associée à PD-1 + radiothérapie radicale dans le cancer du col de l'utérus localement avancé (PD-1)

3.1 Conception et planification globales de l'étude Cette étude est une étude prospective monocentrique de phase II à un seul bras. Les patientes éligibles atteintes d'un cancer du col de l'utérus localement avancé sont entrées dans le groupe d'essai, et toutes les patientes ont reçu trois cycles de 21 jours chacun, avec une chimiothérapie le jour 1 (nab-paclitaxel 150 mg/m2 plus cisplatine 75 mg/m2) et du camrelizumab 200 mg, suivis de radiothérapie radicale. Les événements aigus liés au traitement ont été enregistrés pendant le traitement. La période de survie a été suivie après la fin du traitement, jusqu'à présent, le traitement d'essai s'est terminé. (Voir le schéma de flux de test suivant pour plus de détails).

Schéma de principe du processus de test :

3.2 Population étudiée 3.2.1 Critères de sélection

1. Âge 18-70 ans;
2. Diagnostic histologique comme carcinome épidermoïde cervical ; l'évaluation clinique ne peut pas être enlevée chirurgicalement ;
3. Selon la Fédération internationale d'obstétrique et de gynécologie (FIGO) de 2018, la stadification du cancer du col de l'utérus pour les patientes localement avancées, y compris les stades inopérables IIB, IIIA, IIIB, IIIC, IVa ;
4. Aucun traitement antérieur pour le cancer du col de l'utérus ;
5. Selon les critères RECIST version 1.1, il existe au moins une lésion cible évaluable ;
6. L'état de forme physique ECOG est de 0-1 point ;
7. La fonction des principaux organes est normale, c'est-à-dire que les critères suivants sont remplis :

1. La norme d'examen sanguin de routine doit respecter : (aucune transfusion sanguine dans les 14 jours)

   1. Hb≥90g/L :
   2. NAN≥1,5x10^9/L ;
   3. PLT≥80x10^9/L ;

2. L'examen biochimique doit répondre aux normes suivantes

   1. BIL < 1,25 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ;
   2. ALT et AST < 2,5 x LSN ;
   3. Cr sérique ≤ LSN, taux de clairance de la créatinine endogène> 50 ml/min (formule Cockcroft-Gaut) ; 8. Signer un consentement éclairé écrit avant toute activité liée à l'essai ; 9. Le chercheur juge que le protocole de recherche peut être suivi ; dix. Les patients qui sont disposés et capables de se conformer aux modalités de visite, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures de recherche.

3.2.2 Critères d'exclusion

1. A déjà reçu des anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4 (y compris l'ipilimumab) ou spécifiquement ciblés sur la costimulation des lymphocytes T ou les points de contrôle immunitaires Immunothérapie de tout autre anticorps ou médicament de la voie; 2. Chirurgie majeure ≤ 4 semaines avant l'inscription ; 3. Ceux dont l'allergie à l'anticorps PD-1 ou à ses excipients a été confirmée ; 4. Toute maladie auto-immune active ou antécédent de maladie auto-immune (p. ex., pneumonie interstitielle, uvéite, entérite, hépatite, hypophysite, vascularite, myocardite, néphrite, hyperthyroïdie, hypothyroïdie (le traitement hormonal substitutif est efficace) peut être inclus ultérieurement), etc. : les patients atteints de vitiligo ou d'asthme qui ont été complètement soulagés dans l'enfance, ne nécessitent aucune intervention à l'âge adulte et nécessitent une intervention médicale avec des bronchodilatateurs peuvent être inclus) ; 5. Autres tumeurs malignes antérieures ou concomitantes (sauf celles qui ont été guéries, la survie sans cancer pendant plus de 5 ans, comme le carcinome basocellulaire de la peau et le carcinome papillaire de la thyroïde, etc.) ; 6. Symptômes ou maladies cardiaques cliniques non contrôlés, tels que : (1) insuffisance cardiaque NYHA II ou supérieure (2) douleur striatale instable (3) infarctus du myocarde dans l'année (4) patients supraventriculaires ou ventriculaires cliniquement significatifs souffrant d'arythmie nécessitant une intervention clinique ; 7. Les sujets nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg/jour de dose efficace de prednisone) ou d'autres agents immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant l'administration du médicament à l'étude, par inhalation ou topique sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active Remplacement de l'hormone surrénalienne par des stéroïdes et des doses > 10 mg/jour de prednisone aux doses thérapeutiques ; 8. Infection active nécessitant un traitement ; 9. Souffrant d'immunodéficience congénitale ou acquise (telle qu'une infection par le VIH), d'hépatite B active (ADN-VHB≥104 (nombre de copies/ml ou 2000UI/ml) ou d'hépatite C (positif pour les anticorps anti-hépatite C et ARN-VHC supérieur à la méthode analytique) limite de détection); dix. Le patient a reçu d'autres traitements avant la visite du patient ; 11. A reçu le vaccin vivant dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude ; 12. Antécédents connus d'abus de substances psychotropes, d'abus d'alcool ou de drogues ; 13. femmes enceintes ou allaitantes ; 14. Selon le jugement de l'investigateur, les sujets ont d'autres facteurs qui peuvent les obliger à mettre fin à l'étude à mi-chemin, comme la souffrance d'autres maladies graves (y compris les maladies mentales) qui nécessitent un traitement concomitant, des valeurs de test de laboratoire gravement anormales et des problèmes familiaux ou facteurs sociaux. à la sécurité des sujets ou à la collecte de données d'essai ; 15. Tuberculose pulmonaire active ; 16. Une infection grave (y compris, mais sans s'y limiter, une hospitalisation due à des complications d'infection, une bactériémie ou une pneumonie grave) s'est produite dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude ; 17. A reçu un traitement médicamenteux immunostimulant systémique (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron ou l'interleukine-2) dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude ou dans les 5 demi-vies du médicament (sélectionnez la plus longue des deux).

3.3 Le nombre de cas et le mode de regroupement Cette étude est une étude à un bras, hypothèse nulle : π≤δ. Hypothèse alternative : π>δ (π est le taux d'indice d'effet curatif du groupe expérimental). La taille de l'échantillon a été calculée sur la base du test binomial unilatéral exact. En supposant que α = 0,05, 1-β = 80 % et δ = 50 %, l'effet curatif des patients atteints d'un cancer du col de l'utérus avancé dans le passé est d'environ 30 % et le taux d'abandon est de 5 %. La taille d'échantillon requise est calculée. Les calculs de taille d'échantillon ont été effectués à l'aide de PASS 15.0.1. Au total, 36 patients devraient être recrutés.

3.4 Médicaments expérimentaux Tous les patients ont reçu trois cycles de chimiothérapie et d'immunothérapie, chacun de 21 jours, dont le jour 1 a reçu une chimiothérapie (nab-paclitaxel 150 mg/m2 plus cisplatine 75 mg/m2) et camrelizumab 200 mg. Tous les patients ont reçu une prophylaxie antiémétique de routine à chaque cycle, y compris 12 mg de dexaméthasone (intraveineuse) le jour 1 et 8 mg les jours 2 à 4. La radiothérapie définitive (y compris la radiothérapie externe et/ou la curiethérapie) a été administrée 1 à 4 semaines après la fin des trois cycles de traitement néoadjuvant.

3.5 Procédures d'étude et examens associés Période de dépistage : fonction sanguine, hépatique et rénale, indice immunitaire cellulaire, indice tumoral, statut HPV, IRM pelvienne, scanner thoracique, échographie abdominale, échographie des ganglions lymphatiques superficiels, score positif global PD-L1 et qualité du patient score de l'échelle d'auto-évaluation de la vie SF-36.

Période de traitement sélectionnée : fonction sanguine, hépatique et rénale et indices immunitaires cellulaires 1 à 3 jours avant et 1 à 7 jours après chaque cycle de chimiothérapie et d'immunothérapie néoadjuvantes ; réexamen après 2 cycles de traitement néoadjuvant, avant radiothérapie et après radiothérapie Examen IRM pelvien local ; échelle d'auto-évaluation de la qualité de vie du patient score SF-36 toutes les 3 semaines ; les événements aigus liés au traitement ont été enregistrés pendant le traitement.

Suivi : 1 mois, 3 mois, 6 mois, 1 an, 2 ans, 5 ans après le traitement, fonctions sanguine, hépatique et rénale, index immunitaire cellulaire, index tumoral, IRM pelvienne, scanner thoracique, échographie abdominale, ganglion superficiel échographie, etc... L'effet du traitement a été évalué; en même temps, l'état intestinal des patients a été suivi pour évaluer l'incidence de l'entérite radique et de la cystite.

3.6 Indicateurs de critère d'évaluation Critère d'évaluation principal : Taux de réponse objective (ORR) : fait référence à la proportion de patients dont les tumeurs se contractent jusqu'à un certain point et se maintiennent pendant une certaine période de temps (plus de 4 semaines), y compris les cas de RC+RP. CR (rémission complète) : disparition de toutes les lésions cibles, RP (rémission partielle) : réduction de la somme de la longueur et du diamètre des lésions de base de ≥ 30 %. ; Critères d'évaluation secondaires : innocuité (incidence des EI aigus du traitement, entérite radique, cystite radique) ; DFS et OS de 2 ans, et DFS et OS de 5 ans.

3.7 Critères d'arrêt de la recherche clinique

1. Le patient lui-même ou son représentant légal demande à se retirer de l'essai ;
2. Lorsqu'un patient présente un effet indésirable de grade 3 ou supérieur, et que l'effet indésirable ne s'améliore pas dans la semaine suivant un traitement symptomatique complet, l'étude peut être interrompue à l'avance en évaluant l'efficacité, et le cas sera traité comme un traitement effectivement terminé. cas d'analyse statistique;
3. Le patient présente une progression de la maladie (définition de l'événement de progression de la maladie : transformation en phase accélérée/phase blastique ou décès quelle qu'en soit la cause).

3.8 Combinaison de médicaments et de traitement

Les médicaments concomitants et les conditions d'utilisation qui peuvent être utilisés au besoin pendant l'étude sont les suivants :

1. Lorsque les événements indésirables causés par le médicament à l'essai nécessitent un traitement, des médicaments de traitement symptomatiques peuvent être administrés ;
2. Lorsque le traitement provoque une suppression de la moelle osseuse, comme les globules blancs et les plaquettes, les médicaments pertinents peuvent recevoir un traitement symptomatique ;
3. Lorsque le traitement provoque une fonction hépatique et rénale anormale, des médicaments apparentés peuvent être administrés en traitement symptomatique ;
4. Lorsque le traitement provoque des diarrhées et des douleurs abdominales, des médicaments apparentés peuvent être administrés en traitement symptomatique ;
5. Lorsque le traitement provoque des vomissements, des antiémétiques peuvent être administrés ;
6. Lorsque le patient présente des symptômes pour d'autres raisons, des médicaments de traitement symptomatique peuvent être utilisés.

Tous les médicaments concomitants doivent être enregistrés et indiqués sur le formulaire CRF. 3.9 Suivi et interventions médicales après la fin de l'étude Les fonctions sanguine, hépatique et rénale, l'indice immunitaire cellulaire, l'indice tumoral, l'IRM pelvienne, le scanner thoracique, l'échographie abdominale et l'échographie des ganglions lymphatiques superficiels ont été mesurés à 1 mois, 3 mois, 6 mois, 1 an, 2 ans et 5 ans après le traitement. Un traitement supplémentaire doit être administré en cas de récidive ou de symptômes correspondants.