Neoadjuvante Chemotherapie in Kombination mit PD-1 + radikaler Strahlentherapie bei lokal fortgeschrittenem Gebärmutterhalskrebs (PD-1)

3.1 Gesamtstudiendesign und -planung Bei dieser Studie handelt es sich um eine prospektive, einarmige, monozentrische Phase-II-Studie. Geeignete Patienten mit lokal fortgeschrittenem Gebärmutterhalskrebs wurden in den Studienarm aufgenommen und alle Patienten erhielten drei Zyklen von jeweils 21 Tagen, mit Chemotherapie am ersten Tag (nab-Paclitaxel 150 mg/m2 plus Cisplatin 75 mg/m2) und Camrelizumab 200 mg, gefolgt von radikale Strahlentherapie. Während der Behandlung wurden behandlungsbedingte akute Ereignisse erfasst. Der Überlebenszeitraum wurde nach dem Ende der Behandlung weiterverfolgt, so dass die Versuchsbehandlung bereits beendet war. (Einzelheiten finden Sie im folgenden Testablaufdiagramm.)

Schematische Darstellung des Testablaufs:

3.2 Studienpopulation 3.2.1 Auswahlkriterien

1. Alter 18–70 Jahre;
2. Histologisch diagnostiziert als zervikales Plattenepithelkarzinom; Die klinische Bewertung kann nicht chirurgisch entfernt werden.
3. Nach Angaben der International Federation of Obstetrics and Gynecology (FIGO) von 2018 ist die Stadieneinteilung von Gebärmutterhalskrebs bei lokal fortgeschrittenen Patienten, einschließlich inoperablem Stadium IIB, IIIA, IIIB, IIIC, IVa;
4. Keine vorherige Behandlung von Gebärmutterhalskrebs;
5. Gemäß den RECIST-Kriterien der Version 1.1 gibt es mindestens eine auswertbare Zielläsion;
6. Der ECOG-Fitnessstatus beträgt 0-1 Punkte;
7. Die Funktion wichtiger Organe ist normal, d. h. die folgenden Kriterien sind erfüllt:

1. Der Standard der Blut-Routineuntersuchung muss Folgendes erfüllen: (keine Bluttransfusion innerhalb von 14 Tagen)

   1. Hb≥90g/L:
   2. ANC≥1,5x10^9/L;
   3. PLT≥80x10^9/L;

2. Die biochemische Untersuchung muss die folgenden Standards erfüllen

   1. BIL < 1,25-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN);
   2. ALT und AST < 2,5xULN;
   3. Serum-Cr≤ULN, endogene Kreatinin-Clearance-Rate > 50 ml/min (Cockcroft-Gaut-Formel); 8. Unterzeichnen Sie vor allen studienbezogenen Aktivitäten eine schriftliche Einverständniserklärung. 9. Der Forscher gelangt zu dem Schluss, dass das Forschungsprotokoll befolgt werden kann; 10. Patienten, die bereit und in der Lage sind, Besuchsvereinbarungen, Behandlungspläne, Labortests und andere Forschungsverfahren einzuhalten.

3.2.2 Ausschlusskriterien

1. Zuvor erhaltene Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörper (einschließlich Ipilimumab) oder speziell auf die T-Zell-Kostimulation oder Immun-Checkpoints ausgerichtete Immuntherapie oder andere Antikörper oder Medikament des Signalwegs; 2. Größere Operation ≤4 Wochen vor der Einschreibung; 3. Personen, bei denen eine Allergie gegen den PD-1-Antikörper oder seine Hilfsstoffe bestätigt wurde; 4. Jede aktive Autoimmunerkrankung oder Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte (z. B. interstitielle Pneumonie, Uveitis, Enteritis, Hepatitis, Hypophysitis, Vaskulitis, Myokarditis, Nephritis, Hyperthyreose, Hypothyreose (Hormonersatztherapie ist wirksam) kann später einbezogen werden) usw.: Patienten mit Vitiligo oder Asthma, die im Kindesalter vollständig gelindert wurden, im Erwachsenenalter keinen Eingriff benötigen und einen medizinischen Eingriff mit Bronchodilatatoren benötigen, können eingeschlossen werden); 5. Frühere oder begleitende andere bösartige Erkrankungen (mit Ausnahme derjenigen, die geheilt wurden und ein krebsfreies Überleben von mehr als 5 Jahren hatten, wie z. B. Basalzellkarzinom der Haut und papilläres Schilddrüsenkarzinom usw.); 6. Unkontrollierte kardiale klinische Symptome oder Erkrankungen, wie zum Beispiel: (1) Herzinsuffizienz NYHA II oder höher (2) instabiler Striatalschmerz (3) Myokardinfarkt innerhalb eines Jahres (4) klinisch signifikante supraventrikuläre oder ventrikuläre Patienten mit Arrhythmien, die eine klinische Intervention erfordern; 7. Patienten, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison-Wirksamkeitsdosis) oder anderen Immunsuppressiva innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments, inhalativ oder topisch benötigen, sind zulässig, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt. Ersatz des Nebennierenhormons durch Steroide und Dosierungen >10 mg/Tag Prednison in therapeutischen Dosen; 8. Aktive Infektion, die eine Behandlung erfordert; 9. Leiden an angeborener oder erworbener Immunschwäche (z. B. HIV-Infektion), aktiver Hepatitis B (HBV-DNA ≥ 104 (Kopienzahl/ml oder 2000 IE/ml) oder Hepatitis C (positiv für Hepatitis-C-Antikörper und HCV-RNA höher als). die analytische Methode) Nachweisgrenze); 10. Der Patient hat vor seinem Besuch andere Behandlungen erhalten; 11. innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten haben; 12. Bekannter Missbrauch psychotroper Substanzen, Alkohol- oder Drogenmissbrauch; 13. schwangere oder stillende Frauen; 14. Nach Einschätzung des Prüfarztes weisen die Probanden weitere Faktoren auf, die dazu führen können, dass sie die Studie auf halbem Weg abbrechen müssen, wie z. B. das Leiden an anderen schweren Krankheiten (einschließlich psychischer Erkrankungen), die eine Begleitbehandlung erfordern, stark abnormale Labortestwerte und familiäre oder familiäre Umstände soziale Faktoren. zur Sicherheit der Probanden oder zur Erhebung von Studiendaten; 15. Aktive Lungentuberkulose; 16. Innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung kam es zu einer schweren Infektion (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt aufgrund von Infektionskomplikationen, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung); 17. Sie haben innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (wählen Sie die längere der beiden aus) eine systemische immunstimulierende Arzneimittelbehandlung erhalten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon oder Interleukin-2).

3.3 Fallzahlen und Gruppierungsmethode Bei dieser Studie handelt es sich um eine einarmige Studie, Nullhypothese: π≤δ. Alternativhypothese: π>δ (π ist die Indexrate der Heilwirkung der Versuchsgruppe). Die Stichprobengröße wurde auf Basis des exakten einseitigen Binomialtests berechnet. Unter der Annahme, dass α = 0,05, 1-β = 80 % und δ = 50 %, beträgt die heilende Wirkung bei Patienten mit fortgeschrittenem Gebärmutterhalskrebs in der Vergangenheit etwa 30 % und die Abbrecherquote beträgt 5 %. Die erforderliche Stichprobengröße wird berechnet. Berechnungen der Stichprobengröße wurden mit PASS 15.0.1 durchgeführt. Insgesamt sollen 36 Patienten aufgenommen werden.

3.4 Experimentelle Arzneimittel Alle Patienten erhielten drei Zyklen Chemotherapie und Immuntherapie zu je 21 Tagen, von denen Tag 1 eine Chemotherapie (nab-Paclitaxel 150 mg/m2 plus Cisplatin 75 mg/m2) und Camrelizumab 200 mg erhielt. Alle Patienten erhielten in jedem Zyklus eine routinemäßige antiemetische Prophylaxe, einschließlich 12 mg Dexamethason (intravenös) am ersten Tag und 8 mg an den Tagen 2–4. Die endgültige Strahlentherapie (einschließlich externer Strahlen- und/oder Brachytherapie) wurde 1 bis 4 Wochen nach Abschluss von drei Zyklen neoadjuvanter Therapie verabreicht.

3.5 Studienabläufe und damit verbundene Untersuchungen Screening-Zeitraum: Blut-, Leber- und Nierenfunktion, zellulärer Immunindex, Tumorindex, HPV-Status, Becken-MRT, Brust-CT, Ultraschall des Abdomens, Ultraschall der oberflächlichen Lymphknoten, PD-L1 umfassender positiver Score und Patientenqualität von SF-36-Score der Lebensselbstbewertungsskala.

Ausgewählter Behandlungszeitraum: Blut-, Leber- und Nierenfunktion sowie zelluläre Immunindizes 1–3 Tage vor und 1–7 Tage nach jedem Zyklus neoadjuvanter Chemotherapie und Immuntherapie; erneute Untersuchung nach 2 Zyklen neoadjuvanter Therapie, vor Strahlentherapie und nach Strahlentherapie Lokale Becken-MRT-Untersuchung; Selbstbewertungsskala für die Lebensqualität des Patienten SF-36-Score alle 3 Wochen; Während der Behandlung wurden behandlungsbedingte akute Ereignisse aufgezeichnet.

Nachbeobachtung: 1 Monat, 3 Monate, 6 Monate, 1 Jahr, 2 Jahre, 5 Jahre nach der Behandlung, Blut-, Leber- und Nierenfunktion, zellulärer Immunindex, Tumorindex, Becken-MRT, Brust-CT, Ultraschall des Abdomens, oberflächliche Lymphknoten Ultraschall usw. Der Behandlungseffekt wurde bewertet; Gleichzeitig wurde der Darmzustand der Patienten überwacht, um das Auftreten von Strahlenenteritis und Zystitis zu bewerten.

3.6 Endpunktindikatoren Primärer Endpunkt: Objektive Ansprechrate (ORR): bezieht sich auf den Anteil der Patienten, deren Tumore auf ein bestimmtes Maß schrumpfen und über einen bestimmten Zeitraum (mehr als 4 Wochen) bestehen bleiben, einschließlich CR+PR-Fällen. CR (vollständige Remission): Verschwinden aller Zielläsionen, PR (partielle Remission): Verringerung der Summe aus Länge und Durchmesser der Basisläsionen um ≥30 %. ; Sekundäre Endpunkte: Sicherheit (Inzidenz von akuten Nebenwirkungen der Behandlung, Strahlenenteritis, Strahlenzystitis); 2 Jahre DFS und OS und 5 Jahre DFS und OS.

3.7 Kriterien für die Einstellung der klinischen Forschung

1. Der Patient selbst oder sein gesetzlicher Vertreter beantragt den Rücktritt vom Verfahren;
2. Wenn bei einem Patienten eine Nebenwirkung vom Grad 3 oder höher auftritt und sich die Nebenwirkung nicht innerhalb einer Woche nach umfassender symptomatischer Behandlung bessert, kann die Studie durch Bewertung der Wirksamkeit vorzeitig beendet werden und der Fall wird als effektiv abgeschlossen behandelt Fall für statistische Analyse;
3. Der Patient weist eine Krankheitsprogression auf (Definition des Krankheitsprogressionsereignisses: Übergang in die beschleunigte Phase/Blast-Blast-Phase oder Tod aus irgendeinem Grund).

3.8 Kombination von Medikamenten und Behandlung

Die begleitenden Medikamente und Anwendungsbedingungen, die je nach Bedarf während der Studie verwendet werden können, sind wie folgt:

1. Wenn unerwünschte Ereignisse, die durch das Prüfmedikament verursacht werden, eine Behandlung erfordern, können Medikamente zur symptomatischen Behandlung verabreicht werden;
2. Wenn die Behandlung zu einer Unterdrückung des Knochenmarks wie weißen Blutkörperchen und Blutplättchen führt, können entsprechende Medikamente zur symptomatischen Behandlung verabreicht werden;
3. Wenn die Behandlung eine abnormale Leber- und Nierenfunktion verursacht, können verwandte Medikamente symptomatisch behandelt werden;
4. Wenn die Behandlung Durchfall und Bauchschmerzen verursacht, können entsprechende Medikamente zur symptomatischen Behandlung verabreicht werden;
5. Wenn die Behandlung Erbrechen verursacht, können Antiemetika verabreicht werden;
6. Wenn der Patient aus anderen Gründen Symptome hat, können Medikamente zur symptomatischen Behandlung eingesetzt werden.

Alle Begleitmedikamente sollten erfasst und auf dem CRF-Formular angegeben werden. 3.9 Nachsorge und medizinische Eingriffe nach Ende der Studie Blut, Leber- und Nierenfunktion, zellulärer Immunindex, Tumorindex, Becken-MRT, Brust-CT, Ultraschall des Abdomens und Ultraschall der oberflächlichen Lymphknoten wurden nach 1 Monat, 3 Monaten, 6 Monate, 1 Jahr, 2 Jahre und 5 Jahre nach der Behandlung. Bei erneutem Auftreten oder entsprechenden Symptomen sollte eine weitere Behandlung erfolgen.