Quimioterapia Neoadyuvante Combinada con PD-1 + Radioterapia Radical en Cáncer de Cuello Uterino Localmente Avanzado (PD-1)

3.1 Diseño y planificación general del estudio Este estudio es un estudio prospectivo, de un solo brazo, de fase II y de un solo centro. Las pacientes elegibles con cáncer de cuello uterino localmente avanzado ingresaron al brazo del ensayo y todas las pacientes recibieron tres ciclos de 21 días cada uno, con quimioterapia el día 1 (nab-paclitaxel 150 mg/m2 más cisplatino 75 mg/m2) y camrelizumab 200 mg, seguido de radioterapia radical. Los eventos agudos relacionados con el tratamiento se registraron durante el tratamiento. El período de supervivencia se siguió después del final del tratamiento, hasta el momento en que finalizó el tratamiento del ensayo. (Vea el siguiente diagrama de flujo de prueba para más detalles).

Diagrama esquemático del proceso de prueba:

3.2 Población de estudio 3.2.1 Criterios de selección

1. Edad 18-70 años;
2. Histológicamente diagnosticado como carcinoma de células escamosas de cuello uterino; la evaluación clínica no se puede extirpar quirúrgicamente;
3. Según la clasificación del cáncer de cuello uterino de la Federación Internacional de Obstetricia y Ginecología (FIGO) de 2018 para pacientes localmente avanzadas, incluidos los estadios inoperables IIB, IIIA, IIIB, IIIC, IVa;
4. Sin tratamiento previo para el cáncer de cuello uterino;
5. Según los criterios RECIST versión 1.1, existe al menos una lesión diana evaluable;
6. el estado físico ECOG es 0-1 puntos;
7. La función de los órganos principales es normal, es decir, se cumplen los siguientes criterios:

1. El estándar de examen de sangre de rutina debe cumplir: (sin transfusión de sangre dentro de los 14 días)

   1. Hb≥90g/L:
   2. RAN≥1,5x10^9/L;
   3. PLT≥80x10^9/L;

2. El examen bioquímico deberá cumplir con los siguientes estándares

   1. BIL < 1,25 veces el límite superior de la normalidad (LSN);
   2. ALT y AST < 2,5xULN;
   3. Cr sérica ≤ LSN, tasa de aclaramiento de creatinina endógena > 50 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gaut); 8. Firmar el consentimiento informado por escrito antes de cualquier actividad relacionada con el ensayo; 9. El investigador juzga que se puede seguir el protocolo de investigación; 10 Pacientes que deseen y puedan cumplir con los arreglos de visitas, planes de tratamiento, pruebas de laboratorio y otros procedimientos de investigación.

3.2.2 Criterios de exclusión

1. Anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4 recibidos previamente (incluido ipilimumab) o dirigidos específicamente a la coestimulación de células T o puntos de control inmunitarios Inmunoterapia de cualquier otro anticuerpo o fármaco de la vía; 2. Cirugía mayor ≤4 semanas antes de la inscripción; 3. Quienes hayan sido confirmados como alérgicos al anticuerpo PD-1 o sus excipientes; 4. Cualquier enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune (por ejemplo, neumonía intersticial, uveítis, enteritis, hepatitis, hipofisitis, vasculitis, miocarditis, nefritis, hipertiroidismo, hipotiroidismo (la terapia de reemplazo hormonal es efectiva) puede incluirse más adelante), etc.: se pueden incluir pacientes con vitíligo o asma que se han aliviado por completo en la infancia, no requieren ninguna intervención en la edad adulta y requieren intervención médica con broncodilatadores); 5. Otras neoplasias malignas previas o concomitantes (excepto aquellas que han sido curadas, supervivencia libre de cáncer por más de 5 años, como carcinoma basocelular de piel y carcinoma papilar de tiroides, etc.); 6. Enfermedades o síntomas clínicos cardíacos no controlados, como: (1) insuficiencia cardíaca NYHA II o superior (2) dolor estriatal inestable (3) infarto de miocardio dentro de 1 año (4) Pacientes supraventriculares o ventriculares clínicamente significativos con arritmia que requiere intervención clínica; 7. Sujetos que requieren tratamiento sistémico con corticosteroides (dosis de eficacia de prednisona >10 mg/día) u otros agentes inmunosupresores dentro de los 14 días previos a la administración del fármaco del estudio, por inhalación o por vía tópica están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa Reemplazo de hormona suprarrenal con esteroides y dosis >10 mg/día de prednisona a dosis terapéuticas; 8. Infección activa que requiere tratamiento; 9. Sufrir inmunodeficiencia congénita o adquirida (como infección por VIH), hepatitis B activa (ADN-VHB≥104 (número de copias/ml o 2000UI/ml) o hepatitis C (anticuerpos contra hepatitis C positivos y ARN-VHC superior a el método analítico) límite de detección); 10 El paciente ha recibido otros tratamientos antes de la visita del paciente; 11 Recibió la vacuna viva dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio; 12. Antecedentes conocidos de abuso de sustancias psicotrópicas, abuso de alcohol o drogas; 13. mujeres embarazadas o lactantes; 14 A juicio del investigador, los sujetos presentan otros factores que pueden obligarles a interrumpir el estudio a mitad de camino, como padecer otras enfermedades graves (incluidas enfermedades mentales) que requieran tratamiento concomitante, valores analíticos gravemente anormales y familiares o factores sociales. a la seguridad de los sujetos o la recopilación de datos del ensayo; 15. tuberculosis pulmonar activa; dieciséis. Se produjo una infección grave (incluida, entre otras, la hospitalización debido a complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio; 17 Recibió tratamiento farmacológico inmunoestimulador sistémico (que incluye, entre otros, interferón o interleucina-2) dentro de las 4 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio o dentro de las 5 semividas del fármaco (seleccione la más larga de las dos).

3.3 El número de casos y el método de agrupación Este estudio es un estudio de un solo brazo, hipótesis nula: π≤δ. Hipótesis alternativa: π>δ (π es la tasa de índice de efecto curativo del grupo experimental). El tamaño de la muestra se calculó con base en la prueba binomial unilateral exacta. Suponiendo que α = 0,05, 1-β = 80 % y δ = 50 %, el efecto curativo de las pacientes con cáncer de cuello uterino avanzado en el pasado es de aproximadamente el 30 % y la tasa de abandono es del 5 %. Se calcula el tamaño de muestra requerido. Los cálculos del tamaño de la muestra se realizaron utilizando PASS 15.0.1. Se planea inscribir un total de 36 pacientes.

3.4 Medicamentos experimentales Todos los pacientes recibieron tres ciclos de quimioterapia e inmunoterapia, cada uno de 21 días, de los cuales el día 1 recibió quimioterapia (nab-paclitaxel 150 mg/m2 más cisplatino 75 mg/m2) y camrelizumab 200 mg. Todos los pacientes recibieron profilaxis antiemética de rutina en cada ciclo, incluidos 12 mg de dexametasona (intravenosa) el día 1 y 8 mg los días 2 a 4. La radioterapia definitiva (que incluye haz externo y/o braquiterapia) se administró de 1 a 4 semanas después de completar tres ciclos de terapia neoadyuvante.

3.5 Procedimientos del estudio y exámenes relacionados Período de selección: función sanguínea, hepática y renal, índice de inmunidad celular, índice tumoral, estado del VPH, resonancia magnética pélvica, tomografía computarizada de tórax, ecografía abdominal, ecografía de ganglios linfáticos superficiales, puntuación positiva integral PD-L1 y calidad del paciente de puntuación de la escala de autoevaluación de la vida SF-36.

Período de tratamiento seleccionado: función sanguínea, hepática y renal, e índices de inmunidad celular 1-3 días antes y 1-7 días después de cada ciclo de quimioterapia neoadyuvante e inmunoterapia; reexamen después de 2 ciclos de terapia neoadyuvante, antes de la radioterapia y después de la radioterapia Examen de IRM pélvica local; puntuación de la escala de autoevaluación de la calidad de vida del paciente SF-36 cada 3 semanas; los eventos agudos relacionados con el tratamiento se registraron durante el tratamiento.

Seguimiento: 1 mes, 3 meses, 6 meses, 1 año, 2 años, 5 años después del tratamiento, función sanguínea, hepática y renal, índice de inmunidad celular, índice tumoral, resonancia magnética pélvica, tomografía computarizada de tórax, ultrasonido abdominal, ganglio linfático superficial ultrasonido, etc Se evaluó el efecto del tratamiento; al mismo tiempo, se hizo un seguimiento del estado intestinal de los pacientes para evaluar la incidencia de enteritis por radiación y cistitis.

3.6 Indicadores de punto final Punto final primario: Tasa de respuesta objetiva (ORR): se refiere a la proporción de pacientes cuyos tumores se reducen a una cierta cantidad y se mantienen durante un cierto período de tiempo (más de 4 semanas), incluidos los casos de RC+PR. RC (remisión completa): desaparición de todas las lesiones diana, PR (remisión parcial): reducción de la suma de la longitud y el diámetro de las lesiones basales en ≥30%. ; Criterios de valoración secundarios: seguridad (incidencia de EA agudos del tratamiento, enteritis por radiación, cistitis por radiación); DFS y OS de 2 años, y DFS y OS de 5 años.

3.7 Criterios para la interrupción de la investigación clínica

1. El propio paciente o su representante legal solicita retirarse del ensayo;
2. Cuando un paciente tiene una reacción adversa de grado 3 o superior, y la reacción adversa no mejora dentro de una semana después del tratamiento sintomático integral, el estudio puede finalizarse por adelantado mediante la evaluación de la eficacia, y el caso se tratará como un caso efectivamente completado. estuche para análisis estadístico;
3. El paciente presenta progresión de la enfermedad (definición de evento de progresión de la enfermedad: transformación a fase acelerada/fase blástica blástica o muerte por cualquier causa).

3.8 Combinación de medicación y tratamiento

Los medicamentos concomitantes y las condiciones de uso que se pueden usar según sea necesario durante el estudio son los siguientes:

1. Cuando los eventos adversos causados ​​por el fármaco del ensayo requieren tratamiento, se pueden administrar fármacos para el tratamiento sintomático;
2. Cuando el tratamiento causa supresión de la médula ósea, como glóbulos blancos y plaquetas, se pueden administrar medicamentos relevantes para el tratamiento sintomático;
3. Cuando el tratamiento causa una función hepática y renal anormal, los medicamentos relacionados pueden administrarse como tratamiento sintomático;
4. Cuando el tratamiento provoca diarrea y dolor abdominal, se pueden administrar fármacos afines para el tratamiento sintomático;
5. Cuando el tratamiento provoca vómitos, se pueden administrar antieméticos;
6. Cuando el paciente tiene síntomas por otras razones, se pueden utilizar fármacos de tratamiento sintomático.

Todos los medicamentos concomitantes deben registrarse y declararse en el formulario CRF. 3.9 Seguimiento e intervenciones médicas después del final del estudio Se midieron la función sanguínea, hepática y renal, el índice de inmunidad celular, el índice tumoral, la resonancia magnética pélvica, la tomografía computarizada de tórax, la ecografía abdominal y la ecografía de los ganglios linfáticos superficiales al mes, a los 3 meses, 6 meses, 1 año, 2 años y 5 años después del tratamiento. Se debe administrar tratamiento adicional si se presenta una recurrencia o los síntomas correspondientes.