Neoadjuverende kemoterapi kombineret med PD-1 + radikal strålebehandling ved lokalt avanceret livmoderhalskræft (PD-1)

3.1 Overordnet undersøgelsesdesign og planlægning Denne undersøgelse er et prospektivt, enkelt-arm, fase II, enkelt-center studie. Kvalificerede patienter med lokalt fremskreden livmoderhalskræft kom ind i forsøgsarmen, og alle patienter fik tre cyklusser på 21 dage hver med kemoterapi på dag 1 (nab-paclitaxel 150 mg/m2 plus cisplatin 75 mg/m2) og camrelizumab 200 mg, efterfulgt af radikal strålebehandling. Behandlingsrelaterede akutte hændelser blev registreret under behandlingen. Overlevelsesperioden blev fulgt op efter endt behandling, indtil videre er forsøgsbehandlingen afsluttet. (Se følgende testflowdiagram for detaljer).

Skematisk diagram af testprocessen:

3.2 Studiepopulation 3.2.1 Udvælgelseskriterier

1. Alder 18-70 år gammel;
2. Histologisk diagnosticeret som cervikal pladecellecarcinom; klinisk evaluering kan ikke fjernes kirurgisk;
3. Ifølge 2018 International Federation of Obstetrics and Gynecology (FIGO) stadieinddeling af livmoderhalskræft for lokalt fremskredne patienter, herunder inoperable stadie IIB, IIIA, IIIB, IIIC, IVa;
4. Ingen tidligere behandling for livmoderhalskræft;
5. Ifølge RECIST version 1.1 kriterier er der mindst én evaluerbar mållæsion;
6. ECOG fitness status er 0-1 point;
7. Funktionen af ​​større organer er normal, det vil sige, at følgende kriterier er opfyldt:

1. Standarden for rutinemæssig blodprøve skal opfylde: (ingen blodtransfusion inden for 14 dage)

   1. Hb≥90g/L:
   2. ANC≥1,5x10^9/L;
   3. PLT≥80x10^9/L;

2. Den biokemiske undersøgelse skal opfylde følgende standarder

   1. BIL < 1,25 gange den øvre normalgrænse (ULN);
   2. ALT og AST < 2,5xULN;
   3. Serum Cr≤ULN, endogen kreatinin-clearance-hastighed >50 ml/min (Cockcroft-Gaut-formel); 8. Underskriv skriftligt informeret samtykke før eventuelle forsøgsrelaterede aktiviteter; 9. Forskeren vurderer, at forskningsprotokollen kan følges; 10. Patienter, der er villige og i stand til at overholde besøgsordninger, behandlingsplaner, laboratorieundersøgelser og andre forskningsprocedurer.

3.2.2 Eksklusionskriterier

1. Tidligere modtaget anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-CTLA-4 antistoffer (inklusive ipilimumab) eller specifikt målrettet mod T-cellecostimulering eller immunkontrolpunkter Immunterapi af enhver anden antistof eller lægemiddel af pathwayen; 2. Større operation ≤4 uger før indskrivning; 3. De, der er blevet bekræftet at være allergiske over for PD-1-antistof eller dets hjælpestoffer; 4. Enhver aktiv autoimmun sygdom eller historie med autoimmun sygdom (f.eks. interstitiel lungebetændelse, uveitis, enteritis, hepatitis, hypofysitis, vaskulitis, myocarditis, nefritis, hyperthyroidisme, hypothyroidisme (hormonerstatningsterapi er effektiv) kan inkluderes senere), osv.: patienter med vitiligo eller astma, som er blevet fuldstændig lindret i barndommen, ikke kræver nogen intervention i voksenalderen og kræver medicinsk intervention med bronkodilatatorer kan inkluderes); 5. Tidligere eller samtidige andre maligne sygdomme (undtagen dem, der er blevet helbredt, kræftfri overlevelse i mere end 5 år, såsom hudbasalcellecarcinom og papillært skjoldbruskkirtelcarcinom osv.); 6. Ukontrollerede hjertekliniske symptomer eller sygdomme, såsom: (1) NYHA II eller højere hjertesvigt (2) ustabil striatal smerte (3) myokardieinfarkt inden for 1 år (4) klinisk signifikant supraventrikulær eller ventrikulær Patienter med arytmi, der kræver klinisk intervention; 7. Individer, der kræver systemisk behandling med kortikosteroider (>10 mg/dag prædnison-effektivitetsdosis) eller andre immunsuppressive midler inden for 14 dage før administration af forsøgslægemidlet, inhalation eller topisk er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom Binyrebarkhormonerstatning med steroider og doser >10 mg/dag af prednison ved terapeutiske doser; 8. Aktiv infektion, der kræver behandling; 9. Lider af medfødt eller erhvervet immundefekt (såsom HIV-infektion), aktiv hepatitis B (HBV-DNA≥104 (kopiantal/ml eller 2000IU/ml) eller hepatitis C (positiv for hepatitis C-antistof og HCV-RNA højere end den analytiske metode) detektionsgrænse); 10. Patienten har modtaget anden behandling forud for patientens besøg; 11. Modtog levende vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling; 12. Kendt historie med psykotropisk stofmisbrug, alkohol- eller stofmisbrug; 13. Gravide eller ammende kvinder; 14. Ifølge efterforskerens vurdering har forsøgspersonerne andre faktorer, der kan få dem til at blive tvunget til at afslutte undersøgelsen halvvejs, såsom at lide af andre alvorlige sygdomme (herunder psykiske sygdomme), der kræver samtidig behandling, alvorligt unormale laboratorietestværdier og familie eller sociale faktorer. til forsøgspersoners sikkerhed eller indsamling af forsøgsdata; 15. Aktiv lungetuberkulose; 16. Alvorlig infektion (herunder men ikke begrænset til hospitalsindlæggelse på grund af komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse) forekom inden for 4 uger før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen; 17. Modtog systemisk immunstimulerende lægemiddelbehandling (inklusive men ikke begrænset til interferon eller interleukin-2) inden for 4 uger før start af undersøgelsesbehandling eller inden for 5 lægemiddelhalveringstider (vælg den længste af de to).

3.3 Antallet af tilfælde og metoden til gruppering Denne undersøgelse er et enkeltarmsstudie, nulhypotese: π≤δ. Alternativ hypotese: π>δ (π er den helbredende effektindeksrate for forsøgsgruppen). Prøvestørrelsen blev beregnet baseret på den nøjagtige ensidede binomiale test. Antages det, at α=0,05, 1-β=80% og δ=50%, er den helbredende effekt af patienter med fremskreden livmoderhalskræft i fortiden omkring 30%, og frafaldsprocenten er 5%. Den nødvendige stikprøvestørrelse beregnes. Prøvestørrelsesberegninger blev udført ved brug af PASS 15.0.1. I alt 36 patienter er planlagt til at blive indskrevet.

3.4 Eksperimentelle lægemidler Alle patienter fik tre cyklusser med kemoterapi og immunterapi, hver på 21 dage, hvoraf dag 1 fik kemoterapi (nab-paclitaxel 150 mg/m2 plus cisplatin 75 mg/m2) og camrelizumab 200 mg. Alle patienter fik rutinemæssig antiemetisk profylakse i hver cyklus, inklusive 12 mg dexamethason (intravenøs) på dag 1 og 8 mg på dag 2-4. Definitiv strålebehandling (herunder ekstern stråle- og/eller brachyterapi) blev administreret 1 til 4 uger efter afslutning af tre cyklusser med neoadjuverende terapi.

3.5 Undersøgelsesprocedurer og relaterede undersøgelser Screeningsperiode: blod-, lever- og nyrefunktion, cellulært immunindeks, tumorindeks, HPV-status, bækken-MR, bryst-CT, abdominal ultralyd, overfladisk lymfeknude-ultralyd, PD-L1 omfattende positiv score og patientkvalitet af livs selvevaluering skala SF-36 score.

Udvalgt behandlingsperiode: blod-, lever- og nyrefunktion og cellulære immunindeks 1-3 dage før og 1-7 dage efter hver cyklus med neoadjuverende kemoterapi og immunterapi; genundersøgelse efter 2 cyklusser med neoadjuverende terapi, før strålebehandling og efter strålebehandling Lokal bækken MR-undersøgelse; patientens livskvalitet selvevaluering skala SF-36 score hver 3. uge; behandlingsrelaterede akutte hændelser blev registreret under behandlingen.

Opfølgning: 1 måned, 3 måneder, 6 måneder, 1 år, 2 år, 5 år efter behandling, blod-, lever- og nyrefunktion, cellulært immunindeks, tumorindeks, bækken-MR, CT-thorax, abdominal ultralyd, overfladisk lymfeknude ultralyd osv. Behandlingseffekten blev evalueret; samtidig blev tarmtilstanden hos patienterne fulgt op for at evaluere forekomsten af ​​stråle enteritis og blærebetændelse.

3.6 End Point-indikatorer Primært endepunkt: Objektiv responsrate (ORR): refererer til andelen af ​​patienter, hvis tumorer skrumper til en vis mængde og opretholdes i en vis periode (mere end 4 uger), inklusive CR+PR-tilfælde. CR (komplet remission): forsvinden af ​​alle mållæsioner, PR (delvis remission): reduktion af summen af ​​længden og diameteren af ​​baseline læsionerne med ≥30%. ; Sekundære endepunkter: Sikkerhed (forekomst af behandlings akutte AE'er, stråling enteritis, stråling cystitis); 2-årig DFS og OS, og 5-årig DFS og OS.

3.7 Kriterier for afbrydelse af klinisk forskning

1. Patienten selv eller dennes juridiske repræsentant anmoder om at trække sig fra forsøget;
2. Når en patient har en bivirkning af grad 3 eller derover, og bivirkningen ikke forbedres inden for en uge efter omfattende symptomatisk behandling, kan undersøgelsen afsluttes på forhånd ved at evaluere effekten, og sagen vil blive behandlet som en effektivt afsluttet case til statistisk analyse;
3. Patienten har sygdomsprogression (definition af sygdomsprogressionshændelse: transformation til accelereret fase/blastblastfase eller død af enhver årsag).

3.8 Kombination af medicin og behandling

De samtidige medikamenter og brugsbetingelser, der kan bruges efter behov under undersøgelsen, er som følger:

1. Når bivirkninger forårsaget af forsøgslægemidlet kræver behandling, kan symptomatisk behandling gives;
2. Når behandlingen forårsager knoglemarvssuppression såsom hvide blodlegemer og blodplader, kan relevante lægemidler gives symptomatisk behandling;
3. Når behandlingen forårsager unormal lever- og nyrefunktion, kan relaterede lægemidler gives symptomatisk behandling;
4. Når behandlingen giver diarré og mavesmerter, kan relaterede lægemidler gives symptomatisk behandling;
5. Når behandlingen giver opkastning, kan der gives antiemetika;
6. Når patienten har symptomer af andre årsager, kan symptombehandlingsmidler anvendes.

Al samtidig medicin skal registreres og angives på CRF-skemaet. 3.9 Opfølgning og medicinske indgreb efter afslutningen af ​​undersøgelsen. Blod-, lever- og nyrefunktion, cellulært immunindeks, tumorindeks, bækken-MR, bryst-CT, abdominal ultralyd og overfladisk lymfeknude-ultralyd blev målt efter 1 måned, 3 måneder, 6 måneder, 1 år, 2 år og 5 år efter behandlingen. Yderligere behandling bør gives, hvis der opstår tilbagefald eller tilsvarende symptomer.