Neoadjuvant kemoterapi kombinerat med PD-1 + radikal strålbehandling vid lokalt avancerad livmoderhalscancer (PD-1)

3.1 Övergripande studiedesign och planering Denna studie är en prospektiv, enarmad, fas II, singelcenterstudie. Berättigade patienter med lokalt avancerad livmoderhalscancer gick in i försöksarmen och alla patienter fick tre cykler på 21 dagar vardera, med kemoterapi på dag 1 (nab-paclitaxel 150 mg/m2 plus cisplatin 75 mg/m2) och camrelizumab 200 mg, följt av radikal strålbehandling. Behandlingsrelaterade akuta händelser registrerades under behandlingen. Överlevnadsperioden följdes upp efter avslutad behandling, hittills har försöksbehandlingen avslutats. (Se följande testflödesdiagram för detaljer).

Schematiskt diagram över testprocessen:

3.2 Studiepopulation 3.2.1 Urvalskriterier

1. Ålder 18-70 år gammal;
2. Histologiskt diagnostiserad som cervikal skivepitelcancer; klinisk utvärdering kan inte avlägsnas kirurgiskt;
3. Enligt 2018 International Federation of Obstetrics and Gynecology (FIGO) stadieindelning av livmoderhalscancer för lokalt avancerade patienter, inklusive inoperabelt stadium IIB, IIIA, IIIB, IIIC, IVa;
4. Ingen tidigare behandling för livmoderhalscancer;
5. Enligt RECIST version 1.1 kriterier finns det minst en utvärderbar målskada;
6. ECOG fitness status är 0-1 poäng;
7. Funktionen hos större organ är normal, det vill säga följande kriterier är uppfyllda:

1. Standarden för rutinmässig blodundersökning måste uppfylla: (ingen blodtransfusion inom 14 dagar)

   1. Hb≥90g/L:
   2. ANC≥1,5x10^9/L;
   3. PLT≥80x10^9/L;

2. Den biokemiska undersökningen ska uppfylla följande standarder

   1. BIL < 1,25 gånger den övre normalgränsen (ULN);
   2. ALT och AST < 2,5xULN;
   3. Serum Cr≤ULN, endogen kreatininclearance-hastighet >50 ml/min (Cockcroft-Gaut-formel); 8. Underteckna skriftligt informerat samtycke före alla rättegångsrelaterade aktiviteter; 9. Forskaren bedömer att forskningsprotokollet kan följas; 10. Patienter som vill och kan följa besöksarrangemang, behandlingsplaner, laboratorietester och andra forskningsprocedurer.

3.2.2 Uteslutningskriterier

1. Tidigare fått anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-CTLA-4 antikroppar (inklusive ipilimumab) eller specifikt inriktade på T-cellsamstimulering eller immunkontrollpunkter Immunterapi av någon annan antikropp eller läkemedel i vägen; 2. Stor operation ≤4 veckor före inskrivning; 3. De som har bekräftats vara allergiska mot PD-1-antikropp eller dess hjälpämnen; 4. Alla aktiva autoimmuna sjukdomar eller historia av autoimmun sjukdom (t.ex. interstitiell lunginflammation, uveit, enterit, hepatit, hypofysit, vaskulit, myokardit, nefrit, hypertyreos, hypotyreos (hormonersättningsterapi är effektiv) kan inkluderas senare), etc.: patienter med vitiligo eller astma som har lindrats fullständigt i barndomen, som inte kräver någon intervention i vuxen ålder och som kräver medicinsk intervention med luftrörsvidgande medel kan inkluderas); 5. Tidigare eller samtidiga andra maligniteter (förutom de som har botats, cancerfri överlevnad i mer än 5 år, såsom hudbasalcellscancer och papillärt sköldkörtelkarcinom, etc.); 6. Okontrollerade hjärtkliniska symtom eller sjukdomar, såsom: (1) NYHA II eller högre hjärtsvikt (2) instabil striatal smärta (3) hjärtinfarkt inom 1 år (4) kliniskt signifikant supraventrikulär eller ventrikulär Patienter med arytmi som kräver klinisk intervention; 7. Patienter som kräver systemisk behandling med kortikosteroider (>10 mg/dag prednison effektdos) eller andra immunsuppressiva medel inom 14 dagar före administrering av studieläkemedlet, inhalation eller topikal är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom Binjurehormonersättning med steroider och doser >10 mg/dag av prednison vid terapeutiska doser; 8. Aktiv infektion som kräver behandling; 9. Lider av medfödd eller förvärvad immunbrist (som HIV-infektion), aktiv hepatit B (HBV-DNA≥104 (kopiantal/ml eller 2000IU/ml) eller hepatit C (positiv för hepatit C-antikropp, och HCV-RNA högre än analysmetoden) detektionsgräns). 10. Patienten har fått andra behandlingar inför patientens besök; 11. Fick levande vaccin inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling; 12. Känd historia av missbruk av psykotropa substanser, alkohol- eller drogmissbruk; 13. Gravida eller ammande kvinnor; 14. Enligt utredarens bedömning har försökspersonerna andra faktorer som kan göra att de tvingas avbryta studien halvvägs, som att de lider av andra allvarliga sjukdomar (inklusive psykiska sjukdomar) som kräver samtidig behandling, allvarligt onormala laboratorietestvärden samt familj eller sociala faktorer. till försökspersoners säkerhet eller insamling av försöksdata; 15. Aktiv lungtuberkulos; 16. Allvarlig infektion (inklusive men inte begränsad till sjukhusvistelse på grund av komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation) inträffade inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjades; 17. Fick systemisk immunstimulerande läkemedelsbehandling (inklusive men inte begränsat till interferon eller interleukin-2) inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjades eller inom 5 läkemedelshalveringstider (välj den längre av de två).

3.3 Antalet fall och sättet att gruppera Denna studie är en enarmad studie, nollhypotes: π≤δ. Alternativ hypotes: π>δ (π är den läkande effektindexhastigheten för experimentgruppen). Provstorleken beräknades baserat på det exakta ensidiga binomialtestet. Om man antar att α=0,05, 1-β=80 % och δ=50 %, är den läkande effekten av patienter med framskriden livmoderhalscancer i det förflutna cirka 30 %, och bortfallet är 5 %. Den erforderliga provstorleken beräknas. Provstorleksberäkningar utfördes med användning av PASS 15.0.1. Totalt planeras 36 patienter att skrivas in.

3.4 Experimentella läkemedel Alla patienter fick tre cykler av kemoterapi och immunterapi, var och en på 21 dagar, varav dag 1 fick kemoterapi (nab-paclitaxel 150 mg/m2 plus cisplatin 75 mg/m2) och camrelizumab 200 mg. Alla patienter fick rutinmässig antiemetisk profylax i varje cykel, inklusive 12 mg dexametason (intravenöst) dag 1 och 8 mg dag 2-4. Definitiv strålbehandling (inklusive extern strålbehandling och/eller brachyterapi) administrerades 1 till 4 veckor efter avslutad tre cykler av neoadjuvant terapi.

3.5 Studieprocedurer och relaterade undersökningar Screeningperiod: blod-, lever- och njurfunktion, cellulärt immunindex, tumörindex, HPV-status, bäcken-MR, bröst-CT, abdominal ultraljud, ytlig lymfkörtelultraljud, PD-L1 omfattande positiv poäng och patientkvalitet av livs självskattningsskala SF-36 poäng.

Vald behandlingsperiod: blod-, lever- och njurfunktion och cellulära immunindex 1-3 dagar före och 1-7 dagar efter varje cykel av neoadjuvant kemoterapi och immunterapi; förnyad undersökning efter 2 cykler av neoadjuvant terapi, före strålbehandling och efter strålbehandling Lokal bäcken-MR-undersökning; patientens livskvalitet självbedömning skala SF-36 poäng var tredje vecka; behandlingsrelaterade akuta händelser registrerades under behandlingen.

Uppföljning: 1 månad, 3 månader, 6 månader, 1 år, 2 år, 5 år efter behandling, blod-, lever- och njurfunktion, cellulärt immunindex, tumörindex, bäcken-MR, CT av bröstkorgen, abdominal ultraljud, ytlig lymfkörtel ultraljud osv. Behandlingseffekten utvärderades; samtidigt följdes patienternas tarmtillstånd upp för att utvärdera förekomsten av strålningsenterit och cystit.

3.6 End Point-indikatorer Primär endpoint: Objective Response Rate (ORR): hänvisar till andelen patienter vars tumörer krymper till en viss mängd och bibehålls under en viss tidsperiod (mer än 4 veckor), inklusive CR+PR-fall. CR (fullständig remission): försvinnande av alla målskador, PR (partiell remission): minskning av summan av längden och diametern av baslinjeskadorna med ≥30 %. ; Sekundära effektmått: Säkerhet (förekomst av behandling av akuta biverkningar, strålning enterit, strålning cystit); 2-årig DFS och OS, och 5-årig DFS och OS.

3.7 Kriterier för att avbryta klinisk forskning

1. Patienten själv eller hans juridiska ombud begär att få dra sig ur prövningen;
2. När en patient har en biverkning av grad 3 eller högre, och biverkningen inte förbättras inom en vecka efter omfattande symtomatisk behandling, kan studien avslutas i förväg genom att utvärdera effekten, och fallet kommer att behandlas som ett effektivt avslutat fall för statistisk analys;
3. Patienten har sjukdomsprogression (definition av sjukdomsprogressionshändelse: transformation till accelererad fas/blast-blastfas eller död av någon orsak).

3.8 Kombination av medicinering och behandling

De samtidiga läkemedel och användningstillstånd som kan användas vid behov under studien är följande:

1. När biverkningar orsakade av försöksläkemedlet kräver behandling, kan symtomatisk behandling ges;
2. När behandlingen orsakar benmärgsdämpning som vita blodkroppar och blodplättar kan relevanta läkemedel ges symtomatisk behandling;
3. När behandlingen orsakar onormal lever- och njurfunktion kan relaterade läkemedel ges symtomatisk behandling;
4. När behandlingen orsakar diarré och buksmärtor kan relaterade läkemedel ges symtomatisk behandling;
5. När behandlingen orsakar kräkningar kan antiemetika ges;
6. När patienten har symtom av andra orsaker kan symtomgivande behandlingsläkemedel användas.

Alla samtidiga läkemedel ska registreras och anges på CRF-formuläret. 3.9 Uppföljning och medicinska ingrepp efter studiens slut Blod-, lever- och njurfunktion, cellulärt immunindex, tumörindex, bäcken-MR, bröst-CT, abdominal ultraljud och ytlig lymfkörtelultraljud mättes efter 1 månad, 3 månader, 6 månader, 1 år, 2 år och 5 år efter behandling. Ytterligare behandling bör ges om återfall eller motsvarande symtom uppstår.