Chemioterapia neoadiuvante combinata con PD-1 + radioterapia radicale nel carcinoma cervicale localmente avanzato (PD-1)

3.1 Disegno generale e pianificazione dello studio Questo studio è uno studio prospettico, a braccio singolo, di fase II, monocentrico. Le pazienti eleggibili con carcinoma cervicale localmente avanzato sono entrate nel braccio dello studio e tutte le pazienti hanno ricevuto tre cicli di 21 giorni ciascuno, con chemioterapia il giorno 1 (nab-paclitaxel 150 mg/m2 più cisplatino 75 mg/m2) e camrelizumab 200 mg, seguiti da radioterapia radicale. Gli eventi acuti correlati al trattamento sono stati registrati durante il trattamento. Il periodo di sopravvivenza è stato seguito dopo la fine del trattamento, fino a quando il trattamento di prova è terminato. (Vedere il seguente diagramma di flusso del test per i dettagli).

Diagramma schematico del processo di test:

3.2 Popolazione studiata 3.2.1 Criteri di selezione

1. Età 18-70 anni;
2. Istologicamente diagnosticato come carcinoma a cellule squamose cervicali; la valutazione clinica non può essere rimossa chirurgicamente;
3. Secondo la Federazione internazionale di ostetricia e ginecologia (FIGO) del 2018, stadiazione del cancro cervicale per pazienti localmente avanzati, compreso lo stadio inoperabile IIB, IIIA, IIIB, IIIC, IVa;
4. Nessun trattamento precedente per il cancro cervicale;
5. Secondo i criteri RECIST versione 1.1, esiste almeno una lesione target valutabile;
6. Lo stato di fitness ECOG è di 0-1 punti;
7. La funzione degli organi principali è normale, ovvero sono soddisfatti i seguenti criteri:

1. Lo standard dell'esame di routine del sangue deve soddisfare: (nessuna trasfusione di sangue entro 14 giorni)

   1. Hb≥90g/L:
   2. ANC≥1.5x10^9/L;
   3. PLT≥80x10^9/L;

2. L'esame biochimico deve soddisfare i seguenti standard

   1. BIL < 1,25 volte il limite superiore della norma (ULN);
   2. ALT e AST < 2,5xULN;
   3. Cr sierica ≤ULN, velocità di clearance della creatinina endogena> 50 ml/min (formula di Cockcroft-Gaut); 8. Firmare il consenso informato scritto prima di qualsiasi attività correlata alla sperimentazione; 9. Il ricercatore giudica che il protocollo di ricerca possa essere seguito; 10. Pazienti che sono disposti e in grado di rispettare le modalità di visita, i piani di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure di ricerca.

3.2.2 Criteri di esclusione

1. Ricevuti in precedenza anticorpi anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4 (incluso ipilimumab) o specificamente mirati alla costimolazione delle cellule T o ai checkpoint immunitari Immunoterapia di qualsiasi altro anticorpo o farmaco della via; 2. Chirurgia maggiore ≤4 settimane prima dell'arruolamento; 3. Coloro che sono stati confermati come allergici all'anticorpo PD-1 o ai suoi eccipienti; 4. Qualsiasi malattia autoimmune attiva o anamnesi di malattia autoimmune (p. es., polmonite interstiziale, uveite, enterite, epatite, ipofisite, vasculite, miocardite, nefrite, ipertiroidismo, ipotiroidismo (la terapia ormonale sostitutiva è efficace) può essere inclusa successivamente), ecc.: possono essere inclusi pazienti con vitiligine o asma che sono stati completamente alleviati durante l'infanzia, non richiedono alcun intervento in età adulta e richiedono un intervento medico con broncodilatatori); 5. Altri tumori maligni precedenti o concomitanti (ad eccezione di quelli che sono stati curati, sopravvivenza libera da cancro per più di 5 anni, come carcinoma basocellulare della pelle e carcinoma papillare della tiroide, ecc.); 6. Sintomi clinici o malattie cardiache non controllate, come: (1) insufficienza cardiaca NYHA II o superiore (2) dolore striatale instabile (3) infarto del miocardio entro 1 anno (4) Pazienti sopraventricolari o ventricolari clinicamente significativi con aritmia che richiede un intervento clinico; 7. Soggetti che richiedono un trattamento sistemico con corticosteroidi (dose efficace di prednisone > 10 mg/die) o altri agenti immunosoppressori entro 14 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio, inalazione o topico sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva Sostituzione dell'ormone surrenale con steroidi e dosi >10 mg/giorno di prednisone a dosi terapeutiche; 8. Infezione attiva che richiede trattamento; 9. Soffri di immunodeficienza congenita o acquisita (come l'infezione da HIV), epatite B attiva (HBV-DNA≥104 (numero di copie/ml o 2000IU/ml) o epatite C (positivo per l'anticorpo dell'epatite C e HCV-RNA superiore a il metodo analitico) limite di rilevabilità); 10. Il paziente ha ricevuto altri trattamenti prima della visita del paziente; 11. Ricevuto vaccino vivo entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio; 12. Storia nota di abuso di sostanze psicotrope, alcol o droghe; 13. donne incinte o che allattano; 14. Secondo il giudizio dello sperimentatore, i soggetti hanno altri fattori che potrebbero costringerli a terminare lo studio a metà, come la sofferenza di altre gravi malattie (comprese le malattie mentali) che richiedono un trattamento concomitante, valori dei test di laboratorio gravemente anormali e famiglia o fattori sociali. alla sicurezza dei soggetti o alla raccolta dei dati della sperimentazione; 15. Tubercolosi polmonare attiva; 16. Infezione grave (incluso ma non limitato al ricovero in ospedale a causa di complicanze dell'infezione, batteriemia o polmonite grave) si è verificata entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio; 17. - Ricevuto trattamento farmacologico immunostimolante sistemico (incluso ma non limitato a interferone o interleuchina-2) entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o entro 5 emivite del farmaco (selezionare la più lunga delle due).

3.3 Il numero di casi e il metodo di raggruppamento Questo studio è uno studio a braccio singolo, ipotesi nulla: π≤δ. Ipotesi alternativa: π>δ (π è il tasso di indice di effetto curativo del gruppo sperimentale). La dimensione del campione è stata calcolata sulla base dell'esatto test binomiale unilaterale. Supponendo che α=0,05, 1-β=80% e δ=50%, l'effetto curativo delle pazienti con carcinoma cervicale avanzato in passato è di circa il 30% e il tasso di abbandono è del 5%. Viene calcolata la dimensione del campione richiesta. I calcoli delle dimensioni del campione sono stati eseguiti utilizzando PASS 15.0.1. È previsto l'arruolamento di un totale di 36 pazienti.

3.4 Farmaci sperimentali Tutti i pazienti hanno ricevuto tre cicli di chemioterapia e immunoterapia, ciascuno di 21 giorni, di cui il giorno 1 ha ricevuto chemioterapia (nab-paclitaxel 150 mg/m2 più cisplatino 75 mg/m2) e camrelizumab 200 mg. Tutti i pazienti hanno ricevuto la profilassi antiemetica di routine in ciascun ciclo, inclusi 12 mg di desametasone (per via endovenosa) il giorno 1 e 8 mg nei giorni 2-4. La radioterapia definitiva (inclusi raggi esterni e/o brachiterapia) è stata somministrata da 1 a 4 settimane dopo il completamento di tre cicli di terapia neoadiuvante.

3.5 Procedure dello studio e relativi esami Periodo di screening: funzionalità ematica, epatica e renale, indice immunitario cellulare, indice tumorale, stato HPV, RM pelvica, TC toracica, ecografia addominale, ecografia linfonodale superficiale, punteggio positivo completo PD-L1 e qualità del paziente punteggio SF-36 della scala di autovalutazione della vita.

Periodo di trattamento selezionato: funzionalità ematica, epatica e renale e indici immunitari cellulari 1-3 giorni prima e 1-7 giorni dopo ogni ciclo di chemioterapia e immunoterapia neoadiuvante; riesame dopo 2 cicli di terapia neoadiuvante, prima della radioterapia e dopo la radioterapia Esame RM pelvico locale; punteggio SF-36 della scala di autovalutazione della qualità della vita del paziente ogni 3 settimane; durante il trattamento sono stati registrati eventi acuti correlati al trattamento.

Follow-up: 1 mese, 3 mesi, 6 mesi, 1 anno, 2 anni, 5 anni dopo il trattamento, funzionalità ematica, epatica e renale, indice immunitario cellulare, indice tumorale, RM pelvica, TC del torace, ecografia addominale, linfonodi superficiali ecografia, ecc. L'effetto del trattamento è stato valutato; allo stesso tempo, è stata seguita la condizione intestinale dei pazienti per valutare l'incidenza di enterite e cistite da radiazioni.

3.6 Indicatori di endpoint Endpoint primario: Tasso di risposta obiettiva (ORR): si riferisce alla percentuale di pazienti i cui tumori si riducono a una certa quantità e si mantengono per un certo periodo di tempo (più di 4 settimane), inclusi i casi di CR+PR. CR (remissione completa): scomparsa di tutte le lesioni bersaglio, PR (remissione parziale): riduzione della somma della lunghezza e del diametro delle lesioni basali di ≥30%. ; Endpoint secondari: sicurezza (incidenza del trattamento di eventi avversi acuti, enterite da radiazioni, cistite da radiazioni); 2 anni DFS e sistema operativo e 5 anni DFS e sistema operativo.

3.7 Criteri per l'interruzione della ricerca clinica

1. Il paziente stesso o il suo legale rappresentante chiede di ritirarsi dalla sperimentazione;
2. Quando un paziente presenta una reazione avversa di grado 3 o superiore e la reazione avversa non migliora entro una settimana dopo un trattamento sintomatico completo, lo studio può essere interrotto in anticipo valutando l'efficacia e il caso sarà trattato come un caso effettivamente completato caso per l'analisi statistica;
3. Il paziente ha una progressione della malattia (definizione di evento di progressione della malattia: trasformazione in fase accelerata/fase blastica o morte per qualsiasi causa).

3.8 Combinazione di farmaci e trattamento

I farmaci concomitanti e le condizioni d'uso che possono essere utilizzati secondo necessità durante lo studio sono i seguenti:

1. Quando gli eventi avversi causati dal farmaco sperimentale richiedono un trattamento, possono essere somministrati farmaci per il trattamento sintomatico;
2. Quando il trattamento provoca soppressione del midollo osseo come globuli bianchi e piastrine, è possibile somministrare farmaci pertinenti trattamento sintomatico;
3. Quando il trattamento causa una funzionalità epatica e renale anormale, i farmaci correlati possono essere somministrati come trattamento sintomatico;
4. Quando il trattamento provoca diarrea e dolore addominale, i farmaci correlati possono essere somministrati come trattamento sintomatico;
5. Quando il trattamento provoca il vomito, possono essere somministrati antiemetici;
6. Quando il paziente ha sintomi per altri motivi, possono essere utilizzati farmaci per il trattamento sintomatico.

Tutti i farmaci concomitanti devono essere registrati e dichiarati sul modulo CRF. 3.9 Follow-up e interventi medici dopo la fine dello studio La funzionalità ematica, epatica e renale, l'indice immunitario cellulare, l'indice tumorale, la risonanza magnetica pelvica, la TC del torace, l'ecografia addominale e l'ecografia dei linfonodi superficiali sono stati misurati a 1 mese, 3 mesi, 6 mesi, 1 anno, 2 anni e 5 anni dopo il trattamento. Se si verificano recidive o sintomi corrispondenti, deve essere somministrato un ulteriore trattamento.