Neoadjuvant kjemoterapi kombinert med PD-1 + radikal strålebehandling ved lokalt avansert livmorhalskreft (PD-1)

3.1 Overordnet studiedesign og planlegging Denne studien er en prospektiv, enarms, fase II, enkeltsenterstudie. Kvalifiserte pasienter med lokalt avansert livmorhalskreft gikk inn i forsøksarmen, og alle pasientene fikk tre sykluser på 21 dager hver, med kjemoterapi på dag 1 (nab-paclitaxel 150 mg/m2 pluss cisplatin 75 mg/m2) og camrelizumab 200 mg, etterfulgt av radikal strålebehandling. Behandlingsrelaterte akutte hendelser ble registrert under behandlingen. Overlevelsesperiode ble fulgt opp etter avsluttet behandling, så langt er prøvebehandlingen avsluttet. (Se følgende testflytdiagram for detaljer).

Skjematisk diagram av testprosessen:

3.2 Studiepopulasjon 3.2.1 Utvalgskriterier

1. Alder 18-70 år gammel;
2. Histologisk diagnostisert som cervical plateepitelkarsinom; klinisk evaluering kan ikke fjernes kirurgisk;
3. I henhold til 2018 International Federation of Obstetrics and Gynecology (FIGO) iscenesettelse av livmorhalskreft for lokalt avanserte pasienter, inkludert inoperable stadium IIB, IIIA, IIIB, IIIC, IVa;
4. Ingen tidligere behandling for livmorhalskreft;
5. I henhold til RECIST versjon 1.1 kriterier er det minst én evaluerbar mållesjon;
6. ECOG fitness status er 0-1 poeng;
7. Funksjonen til store organer er normal, det vil si at følgende kriterier er oppfylt:

1. Standarden for rutinemessig blodprøve må oppfylle: (ingen blodoverføring innen 14 dager)

   1. Hb≥90g/L:
   2. ANC≥1,5x10^9/L;
   3. PLT≥80x10^9/L;

2. Den biokjemiske undersøkelsen skal oppfylle følgende standarder

   1. BIL < 1,25 ganger øvre normalgrense (ULN);
   2. ALT og AST < 2,5xULN;
   3. Serum Cr≤ULN, endogen kreatininclearance rate >50ml/min (Cockcroft-Gaut formel); 8. Signer skriftlig informert samtykke før noen prøverelaterte aktiviteter; 9. Forskeren vurderer at forskningsprotokollen kan følges; 10. Pasienter som er villige og i stand til å overholde besøksordninger, behandlingsplaner, laboratorietester og andre forskningsprosedyrer.

3.2.2 Eksklusjonskriterier

1. Tidligere mottatt anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-CTLA-4 antistoffer (inkludert ipilimumab) eller spesifikt målrettet mot T-cellekostimulering eller immunsjekkpunkter Immunterapi av andre antistoff eller medikament av banen; 2. Større operasjon ≤4 uker før påmelding; 3. De som har blitt bekreftet å være allergiske mot PD-1-antistoff eller dets hjelpestoffer; 4. Enhver aktiv autoimmun sykdom eller historie med autoimmun sykdom (f.eks. interstitiell lungebetennelse, uveitt, enteritt, hepatitt, hypofysitt, vaskulitt, myokarditt, nefritt, hypertyreose, hypotyreose (hormonerstatningsterapi er effektiv) kan inkluderes senere), etc.: pasienter med vitiligo eller astma som har blitt fullstendig lindret i barndommen, som ikke krever noen intervensjon i voksen alder, og som krever medisinsk intervensjon med bronkodilatatorer kan inkluderes); 5. Tidligere eller samtidige andre maligniteter (unntatt de som er kurert, kreftfri overlevelse i mer enn 5 år, som hudbasalcellekarsinom og papillært skjoldbruskkjertelkarsinom, etc.); 6. Ukontrollerte hjertekliniske symptomer eller sykdommer, slik som: (1) NYHA II eller høyere hjertesvikt (2) ustabil striatal smerte (3) hjerteinfarkt innen 1 år (4) klinisk signifikant supraventrikulær eller ventrikulær Pasienter med arytmi som krever klinisk intervensjon; 7. Personer som krever systemisk behandling med kortikosteroider (>10 mg/dag prednison effektdose) eller andre immunsuppressive midler innen 14 dager før administrering av studiemedikament, inhalasjon eller topikal er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom Binyrehormonerstatning med steroider og doser >10 mg/dag med prednison ved terapeutiske doser; 8. Aktiv infeksjon som krever behandling; 9. Lider av medfødt eller ervervet immunsvikt (som HIV-infeksjon), aktiv hepatitt B (HBV-DNA≥104 (kopiantall/ml eller 2000IU/ml) eller hepatitt C (positiv for hepatitt C-antistoff, og HCV-RNA høyere enn analysemetoden) deteksjonsgrense); 10. Pasienten har mottatt annen behandling før pasientens besøk; 11. Mottok levende vaksine innen 4 uker før oppstart av studiebehandling; 12. Kjent historie med psykotropisk rusmisbruk, alkohol- eller narkotikamisbruk; 13. gravide eller ammende kvinner; 14. I følge etterforskerens vurdering har forsøkspersonene andre faktorer som kan føre til at de blir tvunget til å avslutte studien halvveis, som å lide av andre alvorlige sykdommer (inkludert psykiske sykdommer) som krever samtidig behandling, alvorlig unormale laboratorieprøveverdier, og familie eller sosiale faktorer. til sikkerheten til forsøkspersonene eller innsamlingen av prøvedata; 15. Aktiv lungetuberkulose; 16. Alvorlig infeksjon (inkludert men ikke begrenset til sykehusinnleggelse på grunn av komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse) oppstod innen 4 uker før studiebehandlingen startet; 17. Fikk systemisk immunstimulerende legemiddelbehandling (inkludert men ikke begrenset til interferon eller interleukin-2) innen 4 uker før studiebehandling startet eller innen 5 medikamenthalveringstider (velg den lengste av de to).

3.3 Antall tilfeller og metode for gruppering Denne studien er en enarmsstudie, nullhypotese: π≤δ. Alternativ hypotese: π>δ (π er den kurative effektindeksraten til den eksperimentelle gruppen). Prøvestørrelsen ble beregnet basert på den eksakte ensidige binomiale testen. Forutsatt at α=0,05, 1-β=80 % og δ=50 %, er den kurative effekten av pasienter med avansert livmorhalskreft i fortiden ca. 30 %, og frafallet er 5 %. Den nødvendige prøvestørrelsen beregnes. Prøvestørrelsesberegninger ble utført ved bruk av PASS 15.0.1. Totalt 36 pasienter er planlagt innrullert.

3.4 Eksperimentelle legemidler Alle pasienter fikk tre sykluser med kjemoterapi og immunterapi, hver på 21 dager, hvorav dag 1 fikk kjemoterapi (nab-paclitaxel 150 mg/m2 pluss cisplatin 75 mg/m2) og camrelizumab 200 mg. Alle pasienter fikk rutinemessig antiemetisk profylakse i hver syklus, inkludert 12 mg deksametason (intravenøst) på dag 1 og 8 mg på dag 2-4. Definitiv strålebehandling (inkludert ekstern stråle- og/eller brachyterapi) ble administrert 1 til 4 uker etter fullføring av tre sykluser med neoadjuvant terapi.

3.5 Studieprosedyrer og relaterte undersøkelser Screeningsperiode: blod-, lever- og nyrefunksjon, cellulær immunindeks, tumorindeks, HPV-status, bekken-MR, CT thorax, abdominal ultralyd, overfladisk lymfeknute-ultralyd, PD-L1 omfattende positiv skår og pasientkvalitet av livs selvvurdering skala SF-36 poengsum.

Valgt behandlingsperiode: blod-, lever- og nyrefunksjon, og cellulære immunindekser 1-3 dager før og 1-7 dager etter hver syklus med neoadjuvant kjemoterapi og immunterapi; ny undersøkelse etter 2 sykluser med neoadjuvant terapi, før strålebehandling og etter strålebehandling Lokal bekken MR-undersøkelse; pasientens livskvalitets egenvurderingsskala SF-36 poengsum hver 3. uke; behandlingsrelaterte akutte hendelser ble registrert under behandlingen.

Oppfølging: 1 måned, 3 måneder, 6 måneder, 1 år, 2 år, 5 år etter behandling, blod-, lever- og nyrefunksjon, cellulær immunindeks, tumorindeks, bekken MR, bryst-CT, abdominal ultralyd, overfladisk lymfeknute ultralyd osv. Behandlingseffekten ble evaluert; samtidig ble tarmtilstanden til pasientene fulgt opp for å evaluere forekomsten av strålebetennelse og cystitt.

3.6 Sluttpunktindikatorer Primært endepunkt: Objektiv responsrate (ORR): refererer til andelen pasienter hvis svulster krymper til en viss mengde og opprettholdes i en viss tidsperiode (mer enn 4 uker), inkludert CR+PR-tilfeller. CR (fullstendig remisjon): forsvinning av alle mållesjoner, PR (delvis remisjon): reduksjon av summen av lengden og diameteren til baselinelesjonene med ≥30 %. ; Sekundære endepunkter: Sikkerhet (forekomst av behandling akutte AE, stråling enteritt, stråling cystitt); 2-års DFS og OS, og 5-års DFS og OS.

3.7 Kriterier for avvikling av klinisk forskning

1. Pasienten selv eller hans juridiske representant ber om å trekke seg fra rettssaken;
2. Når en pasient har en bivirkning av grad 3 eller høyere, og bivirkningen ikke forbedres innen en uke etter omfattende symptomatisk behandling, kan studien avsluttes på forhånd ved å evaluere effekten, og saken vil bli behandlet som en effektivt fullført sak for statistisk analyse;
3. Pasienten har sykdomsprogresjon (definisjon av sykdomsprogresjonshendelse: transformasjon til akselerert fase/blastblastfase eller død av enhver årsak).

3.8 Kombinasjon av medisinering og behandling

De samtidige medisinene og bruksforholdene som kan brukes etter behov under studien er som følger:

1. Når bivirkninger forårsaket av utprøvingsmedisinen krever behandling, kan symptomatisk behandlingsmedisin gis;
2. Når behandlingen gir benmargssuppresjon som hvite blodceller og blodplater, kan aktuelle legemidler gis symptomatisk behandling;
3. Når behandlingen gir unormal lever- og nyrefunksjon, kan relaterte legemidler gis symptomatisk behandling;
4. Når behandlingen gir diaré og magesmerter, kan relaterte legemidler gis symptomatisk behandling;
5. Når behandlingen gir oppkast, kan det gis antiemetika;
6. Når pasienten har symptomer av andre årsaker, kan symptomatisk behandling medikamenter brukes.

Alle samtidige medisiner skal registreres og oppgis på CRF-skjemaet. 3.9 Oppfølging og medisinske intervensjoner etter avsluttet studie Blod-, lever- og nyrefunksjon, cellulær immunindeks, tumorindeks, bekken-MR, bryst-CT, abdominal ultralyd og overfladisk lymfeknute-ultralyd ble målt etter 1 måned, 3 måneder, 6 måneder, 1 år, 2 år og 5 år etter behandling. Videre behandling bør gis dersom tilbakefall eller tilsvarende symptomer oppstår.