双歧杆菌疗法在接受免疫疗法的晚期肝癌患者中的安全性和有效性

纳入标准：

1. 经病理组织学或细胞学诊断或临床确诊的HCC患者。
2. 预期生存期≥ 12 周。
3. 首次给药前未对肝细胞癌进行全身性全身抗肿瘤治疗。
4. Child-Pugh肝功能分级：A级或B级（≤7分）。
5. IIIa期：无论肿瘤状态如何，均有血管侵犯，无肝外转移；肝功能分级Child-Pugh A/B； PS 0~2，IIIb：无论肿瘤状态如何，无论是否侵犯血管，有肝外转移；肝功能分级Child-Pugh A/B； PS 0~2。 非 B 期不适合根治性手术和/或局部治疗。
6. ECOG身体状态评分≤2。
7. 至少一处符合RECIST v1.1的可测量病灶（可测量病灶螺旋CT追踪长度≥10mm或肿大淋巴结短径≥15mm）
8. 常规血液检查：（未输血，筛选前 14 天内 G-CSF 药物校正）

9. 入组前 7 天内的实验室检查值满足以下要求（在获得实验室检查的前 14 天内不允许使用血液成分、细胞生长因子、白蛋白或其他纠正疗法），具体如下。

   ①血细胞计数：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L；血小板计数（PLT）≥75×109/L；血红蛋白水平 (HGB) ≥ 9.0 g/dL。

   ②肝功能：血清总胆红素（TBIL）≤2×正常值上限（ULN）；谷丙转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（ST）≤5×ULN；血清白蛋白≥28 g/L；碱性磷酸酶 (ALP) ≤5×ULN。

   (iii) 肾功能：血清肌酐 (Cr) ≤ 1.5×ULN 或肌酐清除率 (CCr) ≥ 50 mL/min（Cockcroft-Gault 公式）；尿常规结果显示尿蛋白<2+；对于基线尿蛋白≥2+的患者，应进行24小时尿液采集和24小时尿蛋白定量<1g。

   ④凝血：国际标准化比值（INR）和活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5倍ULN。

10. 育龄女性患者或性伴侣为育龄妇女的男性患者需要在整个治疗期间和最后一次给药后 6 个月内采取有效的避孕措施。
11. 签署书面知情同意书并能够遵守协议访问和相关程序。

排除标准：

1. 既往接受过卡利珠单抗或任何其他 PD-L1 或 PD-1 拮抗剂治疗的肝细胞癌患者，或者在接受全身治疗后参加过阿帕替尼 III 期研究的患者。
2. 患有任何活动性自身免疫性疾病或自身免疫性疾病病史的受试者，包括但不限于：肝炎、肺炎、葡萄膜炎、结肠炎（炎症性肠病）、垂体炎症、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进症和甲状腺功能减退症，但白斑病或已解决的儿童哮喘/特应性过敏症除外疾病。 需要间歇使用支气管扩张剂或其他医疗干预的哮喘患者也应排除在外。
3. 需要免疫抑制药物或免疫抑制剂量的全身或可吸收局部皮质类固醇的受试者。 泼尼松或大于 10 mg/天的等效剂量在给药前 2 周是禁忌的。 允许用于静脉造影剂过敏预防的皮质类固醇。
4. 已知或怀疑对 Karelixu 配方的任何成分有过敏反应的人。
5. 具有临床体征（包括脑水肿、类固醇需求或进行性疾病）的中枢神经系统 (CNS) 转移。 接受脑或脑膜转移治疗的受试者必须临床稳定（磁共振成像 [MRI] 至少相隔 4 周没有新的或扩大的转移证据）并且已经停止全身类固醇免疫抑制剂量的治疗（> 10 毫克/天泼尼松或等效物）在研究药物之前至少 2 周。
6. 其他恶性肿瘤（已治愈的皮肤基底细胞癌和宫颈癌除外）
7. 具有临床意义的心血管疾病，包括但不限于：严重急性心肌梗死、不稳定或严重心绞痛、冠状动脉搭桥手术、充血性心力衰竭（纽约心脏协会 (NYHA) 分级 >2）、需要医疗干预的室性心律失常和左心衰竭入组前 6 个月内心室射血分数 (LVEF) <50%。
8. 3个月内高血压控制不佳：收缩压＞140mmHg，舒张压＞90mmHg。
9. 有出血倾向或接受溶栓或抗凝治疗的受试者。
10. 给药前 4 周内（或相当于 5 个半衰期，以较大者为准）接受过全身化疗、放疗、免疫治疗、激素治疗、手术或靶向治疗或有任何未解决的不良事件的受试者 > 不良反应的通用术语标准事件 (CTCAE) 1 级（允许未解决的稳定慢性毒性）。
11. 具有临床症状的腹水或胸腔积液且治疗性穿刺和引流仍无法控制的受试者。
12. 3个月内消化道出血史或有明显消化道出血倾向如：食管静脉曲张、局部活动性溃疡性病变、胃及十二指肠溃疡、溃疡性结肠炎或胃肠道疾病如门静脉高压症或有出血风险的肿瘤切除
13. 严重出血（3 个月内出血>30 毫升）、咯血（4 周内>5 毫升）或血栓栓塞事件（12 个月内，包括中风事件和/或短暂性脑缺血发作）。
14. 在筛选访视期间或在第一个预定给药日期发生活动性感染或不明原因发热 >38.5°C（可根据研究者的判断纳入因肿瘤发热的患者）
15. 肺纤维化、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关性肺炎或肺功能严重受损病史。
16. 免疫缺陷病史，包括人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性，或其他获得性或先天性免疫缺陷病，或活动性肝炎（转氨酶不符合纳入标准，乙型肝炎病毒（HBV）DNA≥104/ml或丙型肝炎病毒（HCV）RNA≥ 103/毫升（或更高）。 HBV DNA <2000 IU/ml (<104/ml) 的慢性乙型肝炎病毒携带者必须在整个研究过程中接受抗病毒治疗。
17. 4周内参加过其他临床试验或完成其他临床试验的受试者。
18. 研究期间可能正在接受其他抗肿瘤全身治疗的受试者。
19. 可能在研究期间接种过疫苗或先前在 4 周内接种过疫苗的受试者。
20. 精神障碍或精神药物滥用史。
21. 研究者认为可能影响受试者的权利、安全、福利或签署知情同意书、合作和参与研究或干扰结果解释的能力的任何其他医疗、精神或社会状况。