Seguridad y eficacia de la terapia con bifidobacterium en pacientes con cáncer de hígado avanzado que reciben inmunoterapia

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con CHC diagnosticado por histología patológica o citología o confirmado clínicamente.
2. Supervivencia esperada ≥ 12 semanas.
3. Sin tratamiento antitumoral sistémico sistémico contra el carcinoma hepatocelular antes de la primera dosis.
4. Clasificación de la función hepática de Child-Pugh: grado A o B (≤7 puntos).
5. Estadio IIIa: independientemente del estado del tumor, con invasión vascular, sin metástasis extrahepáticas; grado de función hepática Child-Pugh A/B; PS 0~2, IIIb: independientemente del estado del tumor, independientemente de la invasión vascular, con metástasis extrahepática; grado de función hepática Child-Pugh A/B; PD 0~2. No Estadio B no apto para cirugía radical y/o tratamiento local.
6. Puntuación del estado físico ECOG ≤2.
7. Al menos una lesión medible según RECIST v1.1 (longitud de trazado de TC en espiral de lesión medible ≥ 10 mm o diámetro corto de ganglio linfático agrandado ≥ 15 mm)
8. Exámenes de sangre de rutina: (sin transfusión de sangre, corrección de medicamentos con G-CSF dentro de los 14 días anteriores a la evaluación)

9. Los valores de las pruebas de laboratorio dentro de los 7 días anteriores a la inscripción cumplen con los siguientes requisitos (no se permiten componentes sanguíneos, factores de crecimiento celular, albúmina u otras terapias correctivas dentro de los primeros 14 días de obtener las pruebas de laboratorio), de la siguiente manera.

   ① Hemograma: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5×109/L; recuento de plaquetas (PLT) ≥ 75×109/L; nivel de hemoglobina (HGB) ≥ 9,0 g/dL.

   ② Función hepática: bilirrubina sérica total (TBIL) ≤2× límite superior normal (ULN); alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (ST) ≤5×ULN; albúmina sérica ≥28 g/L; fosfatasa alcalina (ALP) ≤5×ULN.

   (iii) función renal: creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina (CCr) ≥ 50 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault); los resultados de rutina de orina muestran proteína en orina <2+; para pacientes con proteína en orina ≥2+ al inicio del estudio, se debe realizar una recolección de orina de 24 horas y una cuantificación de proteína en orina de 24 horas <1 g.

   ④ Coagulación: Razón internacional normalizada (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1,5 veces ULN.

10. Se requiere que las pacientes en edad fértil o los pacientes masculinos cuyas parejas sexuales sean mujeres en edad fértil utilicen métodos anticonceptivos efectivos durante todo el período de tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la última dosis.
11. Firmar un formulario de consentimiento informado por escrito y poder cumplir con las visitas de protocolo y los procedimientos relacionados.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con hepatocarcinoma que hayan recibido tratamiento previo con carrilizumab o cualquier otro antagonista de PD-L1 o PD-1, o que hayan participado en un estudio de fase III con apatinib tras recibir terapia sistémica.
2. Sujetos con cualquier enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune, que incluyen pero no se limitan a: hepatitis, neumonía, uveítis, colitis (enfermedad intestinal inflamatoria), inflamación pituitaria, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo e hipotiroidismo, excepto vitíligo o asma infantil/atópica resuelta enfermedad. También deben excluirse los pacientes con asma que requieran el uso intermitente de broncodilatadores u otras intervenciones médicas.
3. Sujetos con corticosteroides tópicos sistémicos o absorbibles que requieren fármacos inmunosupresores o dosis inmunosupresoras. La prednisona o dosis equivalentes superiores a 10 mg/día están contraindicadas durante 2 semanas antes de la dosificación. Se permiten los corticosteroides para la profilaxis de la alergia al medio de contraste intravenoso.
4. Personas con reacciones alérgicas conocidas o sospechadas a cualquier componente de la formulación de Karelixu.
5. Metástasis del sistema nervioso central (SNC) con signos clínicos (incluyendo edema cerebral, requerimientos de esteroides o enfermedad progresiva). Los sujetos que reciben tratamiento para metástasis cerebrales o meníngeas deben estar clínicamente estables (sin evidencia de metástasis nuevas o agrandadas en imágenes de resonancia magnética [IRM] con al menos 4 semanas de diferencia) y haber interrumpido el tratamiento con dosis inmunosupresoras de esteroides sistémicos (>10 mg/día de prednisona o equivalente) al menos 2 semanas antes del fármaco del estudio.
6. Otras neoplasias malignas (excepto el carcinoma de células basales curado de la piel y el cáncer de cuello uterino)
7. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, que incluye pero no se limita a: infarto agudo de miocardio severo, angina inestable o severa, cirugía de bypass de la arteria coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva (clase > 2 de la New York Heart Association (NYHA)), arritmia ventricular que requiere intervención médica y fracción de eyección ventricular (LVEF) <50% dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.
8. Hipertensión mal controlada dentro de los 3 meses: presión arterial sistólica >140 mmHg, presión arterial diastólica >90 mmHg.
9. Sujetos con tendencia hemorrágica o en tratamiento trombolítico o anticoagulante.
10. Sujetos que hayan recibido quimioterapia sistémica, radioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal, cirugía o terapia dirigida dentro de las 4 semanas (o el equivalente a 5 vidas medias, lo que sea mayor) antes de la dosificación o que tengan algún evento adverso no resuelto > Criterios terminológicos comunes para reacciones adversas Eventos (CTCAE) Nivel 1 (permitiendo toxicidad crónica estable no resuelta).
11. Sujetos con ascitis clínicamente sintomática o derrame pleural que no se controla con punción y drenaje terapéutico.
12. Antecedentes de sangrado gastrointestinal en los últimos 3 meses o tendencia significativa al sangrado gastrointestinal como: varices esofágicas, lesiones ulcerosas localmente activas, úlceras gástricas y duodenales, colitis ulcerosa o enfermedades gastrointestinales como hipertensión portal o resección tumoral con riesgo de sangrado
13. Hemorragia grave (sangrado >30 ml en 3 meses), hemoptisis (>5 ml en 4 semanas) o eventos tromboembólicos (en 12 meses, incluidos accidentes cerebrovasculares y/o ataques isquémicos transitorios).
14. Infección activa o fiebre de origen desconocido >38,5°C durante la visita de selección o en la primera fecha de dosificación programada (se pueden incluir pacientes con fiebre por tumor a criterio del investigador)
15. Antecedentes de fibrosis pulmonar, neumonía intersticial, neumoconiosis, neumonía por radiación, neumonía relacionada con fármacos o función pulmonar gravemente deteriorada.
16. Antecedentes de inmunodeficiencia, incluido el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo u otra enfermedad de inmunodeficiencia adquirida o congénita, o hepatitis activa (transaminasas que no cumplen los criterios de inclusión, ADN del virus de la hepatitis B (VHB) ≥ 104/ml o ARN del virus de la hepatitis C (VHC) ≥ 103/ml (o superior). Los portadores crónicos del virus de la hepatitis B con ADN del VHB <2000 UI/ml (<104/ml) deben recibir terapia antiviral durante todo el estudio.
17. Sujetos que hayan participado en otros ensayos clínicos o completado otros ensayos clínicos dentro de las 4 semanas.
18. Sujetos que puedan estar recibiendo otra terapia sistémica antitumoral durante el estudio.
19. Sujetos que pueden haber recibido una vacuna durante el período de estudio o que hayan recibido una vacuna previamente dentro de las 4 semanas.
20. Antecedentes de trastorno psiquiátrico o abuso de sustancias psicotrópicas.
21. Cualquier otra condición médica, psiquiátrica o social que, a juicio del investigador, pueda afectar los derechos, la seguridad, el bienestar o la capacidad del sujeto para firmar el consentimiento informado, cooperar y participar en el estudio o interferir con la interpretación de los resultados.