Segurança e eficácia da terapia com bifidobactérias em pacientes com câncer de fígado avançado recebendo imunoterapia

Critério de inclusão:

1. Pacientes com CHC diagnosticados por histologia ou citologia patológica ou confirmados clinicamente.
2. Sobrevida esperada ≥ 12 semanas.
3. Nenhuma terapia antitumoral sistêmica sistêmica contra carcinoma hepatocelular antes da primeira dose.
4. Classificação da função hepática de Child-Pugh: Grau A ou B (≤7 pontos).
5. Estágio IIIa: independente do estado tumoral, com invasão vascular, sem metástase extra-hepática; grau de função hepática Child-Pugh A/B; PS 0~2, IIIb: independentemente do estado do tumor, independentemente da invasão vascular, com metástase extra-hepática; grau de função hepática Child-Pugh A/B; PS 0~2. Não Estágio B não adequado para cirurgia radical e/ou tratamento local.
6. Pontuação do estado físico ECOG ≤2.
7. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST v1.1 (comprimento do traçado da TC espiral da lesão mensurável ≥ 10 mm ou diâmetro curto do linfonodo aumentado ≥ 15 mm)
8. Exames de sangue de rotina: (sem transfusão de sangue, correção da medicação G-CSF dentro de 14 dias antes da triagem)

9. Os valores dos testes laboratoriais dentro de 7 dias antes da inscrição atendem aos seguintes requisitos (nenhum componente sanguíneo, fatores de crescimento celular, albumina ou outras terapias corretivas são permitidos nos primeiros 14 dias após a obtenção dos testes laboratoriais), como segue.

   ① Hemograma: contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5×109/L; contagem de plaquetas (PLT) ≥ 75×109/L; nível de hemoglobina (HGB) ≥ 9,0 g/dL.

   ② Função hepática: bilirrubina total sérica (TBIL) ≤2× limite superior do normal (LSN); alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (ST) ≤5×ULN; albumina sérica ≥28 g/L; fosfatase alcalina (ALP) ≤5×ULN.

   (iii) Função renal: creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5×ULN ou depuração de creatinina (CCr) ≥ 50 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault); os resultados de rotina da urina mostram proteína na urina <2+; para pacientes com proteína na urina ≥2+ no início do estudo, coleta de urina de 24 horas e quantificação de proteína na urina de 24 horas <1g devem ser realizadas.

   ④ Coagulação: Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ 1,5 vezes LSN.

10. Pacientes do sexo feminino em idade reprodutiva ou pacientes do sexo masculino cujas parceiras sexuais são mulheres em idade reprodutiva devem usar métodos contraceptivos eficazes durante todo o período de tratamento e por 6 meses após a última dose.
11. Assine um formulário de consentimento informado por escrito e seja capaz de cumprir as visitas de protocolo e procedimentos relacionados.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com carcinoma hepatocelular que receberam tratamento anterior com carrilizumabe ou qualquer outro antagonista de PD-L1 ou PD-1, ou que participaram de um estudo de fase III com apatinibe após receberem terapia sistêmica.
2. Indivíduos com qualquer doença autoimune ativa ou histórico de doença autoimune, incluindo, entre outros: hepatite, pneumonia, uveíte, colite (doença inflamatória intestinal), inflamação da hipófise, vasculite, nefrite, hipertireoidismo e hipotireoidismo, exceto vitiligo ou asma infantil/atópica resolvida doença. Pacientes com asma que requerem uso intermitente de broncodilatadores ou outras intervenções médicas também devem ser excluídos.
3. Indivíduos com corticosteroides tópicos sistêmicos ou absorvíveis que requerem drogas imunossupressoras ou doses imunossupressoras. Prednisona ou doses equivalentes superiores a 10 mg/dia são contraindicadas por 2 semanas antes da administração. Corticosteróides para profilaxia de alergia por contraste intravenoso são permitidos.
4. Pessoas com reações alérgicas conhecidas ou suspeitas a qualquer componente da formulação de Karelixu.
5. Metástases do sistema nervoso central (SNC) com sinais clínicos (incluindo edema cerebral, necessidade de esteroides ou doença progressiva). Os indivíduos que recebem tratamento para metástases cerebrais ou meníngeas devem estar clinicamente estáveis ​​(sem evidência de metástases novas ou aumentadas na ressonância magnética [MRI] com pelo menos 4 semanas de intervalo) e descontinuado o tratamento com doses imunossupressoras de esteroides sistêmicos (> 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) pelo menos 2 semanas antes do medicamento do estudo.
6. Outras malignidades (exceto carcinoma basocelular curado da pele e câncer cervical)
7. Doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo, entre outros: infarto agudo do miocárdio grave, angina instável ou grave, cirurgia de revascularização do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva (classe >2 da New York Heart Association (NYHA), arritmia ventricular que requer intervenção médica e fração de ejeção ventricular (LVEF) <50% dentro de 6 meses antes da inscrição.
8. Hipertensão mal controlada em 3 meses: pressão arterial sistólica >140 mmHg, pressão arterial diastólica >90 mmHg.
9. Indivíduos com tendência a sangramento ou em terapia trombolítica ou anticoagulante.
10. Indivíduos que receberam quimioterapia sistêmica, radioterapia, imunoterapia, terapia hormonal, cirurgia ou terapia direcionada dentro de 4 semanas (ou equivalente a 5 meias-vidas, o que for maior) antes da dosagem ou tiveram qualquer evento adverso não resolvido > Critérios terminológicos comuns para efeitos adversos Eventos (CTCAE) Nível 1 (permitindo toxicidade crônica estável não resolvida).
11. Indivíduos com ascite clinicamente sintomática ou derrame pleural que permanece descontrolado por punção terapêutica e drenagem.
12. História de sangramento gastrointestinal dentro de 3 meses ou tendência significativa a sangramento gastrointestinal, como: varizes esofágicas, lesões ulcerativas localmente ativas, úlceras gástricas e duodenais, colite ulcerativa ou doenças gastrointestinais, como hipertensão portal ou ressecção tumoral com risco de sangramento
13. Sangramento grave (sangramento >30 ml em 3 meses), hemoptise (>5 ml em 4 semanas) ou eventos tromboembólicos (dentro de 12 meses, incluindo eventos de acidente vascular cerebral e/ou ataques isquêmicos transitórios).
14. Infecção ativa ou febre de origem desconhecida >38,5°C durante a visita de triagem ou na primeira data de dosagem agendada (pacientes com febre devido a tumor podem ser incluídos a critério do investigador)
15. História de fibrose pulmonar, pneumonia intersticial, pneumoconiose, pneumonia por radiação, pneumonia relacionada a medicamentos ou função pulmonar gravemente prejudicada.
16. Histórico de imunodeficiência, incluindo vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo, ou outra doença de imunodeficiência adquirida ou congênita, ou hepatite ativa (transaminases que não atendem aos critérios de inclusão, DNA do vírus da hepatite B (HBV) ≥ 104/ml ou RNA do vírus da hepatite C (HCV) ≥ 103/ml (ou superior). Os portadores crônicos do vírus da hepatite B com DNA do VHB <2.000 UI/ml (<104/ml) devem receber terapia antiviral durante todo o estudo.
17. Indivíduos que participaram de outros ensaios clínicos ou concluíram outros ensaios clínicos em 4 semanas.
18. Indivíduos que podem estar recebendo outra terapia sistêmica antitumoral durante o estudo.
19. Indivíduos que podem ter recebido uma vacina durante o período do estudo ou que já receberam uma vacina dentro de 4 semanas.
20. Histórico de transtorno psiquiátrico ou abuso de substâncias psicotrópicas.
21. Qualquer outra condição médica, psiquiátrica ou social que, na opinião do investigador, possa afetar os direitos, segurança, bem-estar ou capacidade do sujeito de assinar o consentimento informado, cooperar e participar do estudo ou interferir na interpretação dos resultados.