Bezpieczeństwo i skuteczność terapii Bifidobacterium u pacjentów z zaawansowanym rakiem wątroby otrzymujących immunoterapię

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci z HCC rozpoznanym na podstawie badania histopatologicznego lub cytologicznego lub potwierdzonym klinicznie.
2. Oczekiwane przeżycie ≥ 12 tygodni.
3. Brak ogólnoustrojowej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej przeciwko rakowi wątrobowokomórkowemu przed podaniem pierwszej dawki.
4. Ocena funkcji wątroby w skali Childa-Pugha: Stopień A lub B (≤7 punktów).
5. Stadium IIIa: niezależnie od statusu nowotworu, z naciekiem naczyniowym, bez przerzutów pozawątrobowych; stopień czynności wątroby wg skali Child-Pugh A/B; PS 0~2, IIIb: niezależnie od statusu nowotworu, niezależnie od inwazji naczyń, z przerzutami pozawątrobowymi; stopień czynności wątroby wg skali Child-Pugh A/B; PS 0~2. Nie etap B, nie nadaje się do radykalnej operacji i/lub leczenia miejscowego.
6. Wynik oceny stanu fizycznego ECOG ≤2.
7. Co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z RECIST v1.1 (mierzalna długość śledzenia spiralnej CT zmiany ≥ 10 mm lub powiększony węzeł chłonny o małej średnicy ≥ 15 mm)
8. Rutynowe badania krwi: (brak transfuzji krwi, korekta leków G-CSF w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym)

9. Wartości testów laboratoryjnych w ciągu 7 dni przed włączeniem spełniają następujące wymagania (niedozwolone są żadne składniki krwi, czynniki wzrostu komórek, albuminy ani inne terapie korygujące w ciągu pierwszych 14 dni od uzyskania badań laboratoryjnych), jak poniżej.

   ① Liczba krwinek: bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5×109/l; liczba płytek krwi (PLT) ≥ 75×109/l; poziom hemoglobiny (HGB) ≥ 9,0 g/dl.

   ② Czynność wątroby: bilirubina całkowita w surowicy (TBIL) ≤2× górna granica normy (GGN); aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (ST) ≤5×GGN; albumina surowicy ≥28 g/l; fosfataza alkaliczna (ALP) ≤5×GGN.

   (iii) Czynność nerek: stężenie kreatyniny w surowicy (Cr) ≤ 1,5 × GGN lub klirens kreatyniny (CCr) ≥ 50 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta); rutynowe wyniki moczu pokazują białko w moczu <2+; u pacjentów z białkiem moczu ≥2+ na początku badania należy wykonać 24-godzinną zbiórkę moczu i oznaczenie ilościowe białka w 24-godzinnym moczu <1 g.

   ④ Koagulacja: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 razy GGN.

10. Pacjentki w wieku rozrodczym lub pacjenci płci męskiej, których partnerami seksualnymi są kobiety w wieku rozrodczym, są zobowiązani do stosowania skutecznej antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki.
11. Podpisać pisemny formularz świadomej zgody i być w stanie przestrzegać protokołów wizyt i powiązanych procedur.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z rakiem wątrobowokomórkowym, którzy byli wcześniej leczeni karrilizumabem lub jakimkolwiek innym antagonistą PD-L1 lub PD-1, lub którzy brali udział w badaniu III fazy z zastosowaniem apatynibu po otrzymaniu leczenia ogólnoustrojowego.
2. Osoby z jakąkolwiek czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie, w tym między innymi: zapaleniem wątroby, zapaleniem płuc, zapaleniem błony naczyniowej oka, zapaleniem okrężnicy (choroba zapalna jelit), zapaleniem przysadki, zapaleniem naczyń, zapaleniem nerek, nadczynnością tarczycy i niedoczynnością tarczycy, z wyjątkiem bielactwa lub uleczonej astmy/atopii dziecięcej choroba. Należy również wykluczyć pacjentów z astmą wymagających okresowego stosowania leków rozszerzających oskrzela lub innych interwencji medycznych.
3. Pacjenci z systemowymi lub wchłanialnymi miejscowymi kortykosteroidami wymagającymi leków immunosupresyjnych lub dawek immunosupresyjnych. Prednizon lub równoważne dawki większe niż 10 mg/dobę są przeciwwskazane przez 2 tygodnie przed dawkowaniem. Dozwolone jest stosowanie kortykosteroidów w profilaktyce alergii z dożylnym podaniem środka kontrastowego.
4. Osoby ze stwierdzoną lub podejrzewaną reakcją alergiczną na którykolwiek składnik preparatu Karelixu.
5. Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) z objawami klinicznymi (w tym obrzęk mózgu, zapotrzebowanie na steroidy lub postępująca choroba). Pacjenci leczeni z powodu przerzutów do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych muszą być stabilni klinicznie (brak nowych lub powiększonych przerzutów w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego [MRI] w odstępie co najmniej 4 tygodni) i przerwać leczenie steroidowymi dawkami immunosupresyjnymi (>10 mg prednizonu na dobę lub równoważny) co najmniej 2 tygodnie przed badanym lekiem.
6. Inne nowotwory złośliwe (z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry i raka szyjki macicy)
7. Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, w tym między innymi: ciężki ostry zawał mięśnia sercowego, niestabilna lub ciężka dławica piersiowa, operacja pomostowania aortalno-wieńcowego, zastoinowa niewydolność serca (klasa >2 wg NYHA), komorowe zaburzenia rytmu wymagające interwencji medycznej i lewe frakcja wyrzutowa komór (LVEF) <50% w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
8. Źle kontrolowane nadciśnienie w ciągu 3 miesięcy: ciśnienie skurczowe >140 mmHg, rozkurczowe >90 mmHg.
9. Pacjenci ze skłonnością do krwawień lub w trakcie leczenia trombolitycznego lub przeciwzakrzepowego.
10. Pacjenci, którzy otrzymali ogólnoustrojową chemioterapię, radioterapię, immunoterapię, terapię hormonalną, zabieg chirurgiczny lub terapię celowaną w ciągu 4 tygodni (lub równoważnych 5 okresom półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem dawki lub u których wystąpiło jakiekolwiek nierozwiązane zdarzenie niepożądane > Wspólne kryteria terminologiczne dotyczące działań niepożądanych Zdarzenia (CTCAE) Poziom 1 (z uwzględnieniem nierozwiązanej trwałej toksyczności przewlekłej).
11. Pacjenci z klinicznie objawowym wodobrzuszem lub wysiękiem opłucnowym, który pozostaje niekontrolowany przez nakłucie terapeutyczne i drenaż.
12. Krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub istotna skłonność do krwawień z przewodu pokarmowego, takie jak: żylaki przełyku, miejscowo czynne zmiany wrzodziejące, wrzody żołądka i dwunastnicy, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub choroby przewodu pokarmowego, takie jak nadciśnienie wrotne lub resekcja guza z ryzykiem krwawienia
13. Ciężkie krwawienie (krwawienie >30 ml w ciągu 3 miesięcy), krwioplucie (>5 ml w ciągu 4 tygodni) lub zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (w ciągu 12 miesięcy, w tym udary i/lub przemijające napady niedokrwienne).
14. Aktywna infekcja lub gorączka niewiadomego pochodzenia >38,5°C podczas wizyty przesiewowej lub w dniu pierwszego zaplanowanego podania dawki (pacjenci z gorączką spowodowaną guzem mogą zostać włączeni według uznania badacza)
15. Historia zwłóknienia płuc, śródmiąższowego zapalenia płuc, pylicy płuc, popromiennego zapalenia płuc, polekowego zapalenia płuc lub ciężkiego upośledzenia czynności płuc.
16. Niedobór odporności w wywiadzie, w tym zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub inny nabyty lub wrodzony niedobór odporności, lub czynne zapalenie wątroby (transaminazy niespełniające kryteriów włączenia, DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) ≥ 104/ml lub RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) ≥ 103/ml (lub więcej). Nosiciele przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B z DNA HBV <2000 IU/ml (<104/ml) muszą otrzymywać leczenie przeciwwirusowe przez cały okres badania.
17. Osoby, które brały udział w innych badaniach klinicznych lub ukończyły inne badania kliniczne w ciągu 4 tygodni.
18. Osoby, które podczas badania mogą otrzymywać inną ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową.
19. Osoby, które mogły otrzymać szczepionkę w okresie badania lub które otrzymały wcześniej szczepionkę w ciągu 4 tygodni.
20. Historia zaburzeń psychicznych lub nadużywania substancji psychotropowych.
21. Wszelkie inne uwarunkowania medyczne, psychiatryczne lub społeczne, które w opinii badacza mogą mieć wpływ na prawa, bezpieczeństwo, dobrostan lub zdolność uczestnika do podpisania świadomej zgody, współpracy i udziału w badaniu lub zakłócać interpretację wyników.