Bezpečnost a účinnost terapie bifidobakteriemi u pacientů s pokročilou rakovinou jater, kteří dostávají imunoterapii

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti s HCC diagnostikovaným patologickou histologií nebo cytologií nebo klinicky potvrzeným.
2. Očekávané přežití ≥ 12 týdnů.
3. Žádná systémová systémová protinádorová léčba proti hepatocelulárnímu karcinomu před první dávkou.
4. Child-Pugh hodnocení jaterních funkcí: Stupeň A nebo B (≤7 bodů).
5. Stádium IIIa: bez ohledu na stav nádoru, s vaskulární invazí, bez extrahepatálních metastáz; jaterní funkce stupeň Child-Pugh A/B; PS 0~2, IIIb: bez ohledu na stav nádoru, bez ohledu na vaskulární invazi, s extrahepatální metastázou; jaterní funkce stupeň Child-Pugh A/B; PS 0~2. Není Stádium B není vhodné pro radikální operaci a/nebo lokální léčbu.
6. ECOG skóre fyzického stavu ≤2.
7. Alespoň jedna měřitelná léze podle RECIST v1.1 (délka záznamu CT spirály léze ≥ 10 mm nebo zvětšená lymfatická uzlina krátký průměr ≥ 15 mm)
8. Rutinní krevní testy: (žádná krevní transfuze, úprava medikace G-CSF do 14 dnů před screeningem)

9. Hodnoty laboratorních testů během 7 dnů před zařazením splňují následující požadavky (po dobu prvních 14 dnů od získání laboratorních testů nejsou povoleny žádné krevní složky, buněčné růstové faktory, albumin ani jiné korektivní terapie), jak je uvedeno dále.

   ① Krevní obraz: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5×109/l; počet krevních destiček (PLT) ≥ 75×109/l; hladina hemoglobinu (HGB) ≥ 9,0 g/dl.

   ② Funkce jater: celkový bilirubin v séru (TBIL) ≤2× horní hranice normy (ULN); alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (ST) ≤5xULN; sérový albumin >28 g/l; alkalická fosfatáza (ALP) ≤5×ULN.

   (iii) Renální funkce: sérový kreatinin (Cr) ≤ 1,5×ULN nebo clearance kreatininu (CCr) ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec); rutinní výsledky moči ukazují protein v moči <2+; u pacientů s proteinem v moči ≥2+ na začátku by měl být proveden 24hodinový sběr moči a 24hodinová kvantifikace proteinu v moči <1g.

   ④ Koagulace: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 násobek ULN.

10. Pacientky ve fertilním věku nebo muži, jejichž sexuálními partnery jsou ženy ve fertilním věku, musí používat účinnou antikoncepci po celou dobu léčby a 6 měsíců po poslední dávce.
11. Podepište písemný informovaný souhlas a buďte schopni dodržovat protokolární návštěvy a související postupy.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s hepatocelulárním karcinomem, kteří byli předtím léčeni karrilizumabem nebo jiným antagonistou PD-L1 nebo PD-1, nebo kteří se účastnili studie fáze III s apatinibem po systémové léčbě.
2. Subjekty s jakýmkoli aktivním autoimunitním onemocněním nebo autoimunitním onemocněním v anamnéze, včetně, ale bez omezení na: hepatitidy, pneumonie, uveitidy, kolitidy (zánětlivé onemocnění střev), zánětu hypofýzy, vaskulitidy, nefritidy, hypertyreózy a hypotyreózy, kromě vitiliga nebo vyléčeného dětského astmatu/atopie choroba. Pacienti s astmatem vyžadující intermitentní užívání bronchodilatancií nebo jiné lékařské intervence by měli být rovněž vyloučeni.
3. Subjekty se systémovými nebo absorbovatelnými topickými kortikosteroidy vyžadujícími imunosupresivní léky nebo imunosupresivní dávky. Prednison nebo ekvivalentní dávky vyšší než 10 mg/den jsou kontraindikovány po dobu 2 týdnů před podáním. Kortikosteroidy pro intravenózní profylaxi alergie na kontrastní látku jsou povoleny.
4. Osoby se známou nebo suspektní alergickou reakcí na kteroukoli složku přípravku Karelixu.
5. Metastázy do centrálního nervového systému (CNS) s klinickými příznaky (včetně mozkového edému, potřeby steroidů nebo progresivního onemocnění). Subjekty léčené pro mozkové nebo meningeální metastázy musí být klinicky stabilní (žádné známky nových nebo zvětšených metastáz na zobrazení magnetickou rezonancí [MRI] s odstupem alespoň 4 týdnů) a přerušili léčbu systémovými steroidními imunosupresivními dávkami (>10 mg/den prednisonu nebo ekvivalent) alespoň 2 týdny před studovaným lékem.
6. Jiné malignity (kromě vyléčeného bazaliomu kůže a rakoviny děložního čípku)
7. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, včetně mimo jiné: těžkého akutního infarktu myokardu, nestabilní nebo těžké anginy pectoris, bypassu koronární tepny, městnavého srdečního selhání (třída > 2 New York Heart Association (NYHA), ventrikulární arytmie vyžadující lékařskou intervenci a levé ventrikulární ejekční frakce (LVEF) < 50 % během 6 měsíců před zařazením do studie.
8. Špatně kontrolovaná hypertenze do 3 měsíců: systolický krevní tlak >140 mmHg, diastolický krevní tlak >90 mmHg.
9. Jedinci se sklonem ke krvácení nebo na trombolytické nebo antikoagulační léčbě.
10. Jedinci, kteří podstoupili systémovou chemoterapii, radioterapii, imunoterapii, hormonální terapii, chirurgický zákrok nebo cílenou terapii během 4 týdnů (nebo ekvivalentní 5 poločasům, podle toho, co je větší) před podáním dávky nebo mají jakýkoli nevyřešený nežádoucí účinek > Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky Události (CTCAE) Úroveň 1 (umožňující nevyřešenou stabilní chronickou toxicitu).
11. Subjekty s klinicky symptomatickým ascitem nebo pleurálním výpotkem, který zůstává nekontrolovaný terapeutickou punkcí a drenáží.
12. Anamnéza gastrointestinálního krvácení do 3 měsíců nebo významná tendence ke gastrointestinálnímu krvácení, jako jsou: jícnové varixy, lokálně aktivní ulcerózní léze, žaludeční a duodenální vředy, ulcerózní kolitida nebo gastrointestinální onemocnění, jako je portální hypertenze nebo resekce tumoru s rizikem krvácení
13. Závažné krvácení (krvácení >30 ml do 3 měsíců), hemoptýza (>5 ml do 4 týdnů) nebo tromboembolické příhody (do 12 měsíců, včetně cévních mozkových příhod a/nebo přechodných ischemických ataků).
14. Aktivní infekce nebo horečka neznámého původu >38,5 °C během screeningové návštěvy nebo v první plánované datum podání (podle uvážení zkoušejícího mohou být zařazeni pacienti s horečkou způsobenou nádorem)
15. Anamnéza plicní fibrózy, intersticiální pneumonie, pneumokoniózy, radiační pneumonie, pneumonie související s užíváním léků nebo těžce narušené funkce plic.
16. Imunodeficience v anamnéze včetně pozitivního viru lidské imunodeficience (HIV) nebo jiné získané nebo vrozené onemocnění imunodeficience nebo aktivní hepatitida (transaminázy nesplňující kritéria pro zařazení, DNA viru hepatitidy B (HBV) ≥ 104/ml nebo RNA viru hepatitidy C (HCV) ≥ 103/ml (nebo vyšší). Nosiči chronické hepatitidy B s HBV DNA <2000 IU/ml (<104/ml) musí během studie dostávat antivirovou léčbu.
17. Subjekty, které se zúčastnily jiných klinických studií nebo dokončily jiné klinické studie do 4 týdnů.
18. Subjekty, které mohou během studie dostávat jinou protinádorovou systémovou terapii.
19. Subjekty, které mohly dostat vakcínu během období studie nebo které předtím dostaly vakcínu během 4 týdnů.
20. Psychiatrická porucha nebo zneužívání psychotropních látek v anamnéze.
21. Jakýkoli jiný zdravotní, psychiatrický nebo sociální stav, který podle názoru zkoušejícího může ovlivnit práva, bezpečnost, pohodu nebo schopnost subjektu podepsat informovaný souhlas, spolupracovat a účastnit se studie nebo narušovat interpretaci výsledků.