Sicurezza ed efficacia della terapia con Bifidobacterium in pazienti con carcinoma epatico avanzato sottoposti a immunoterapia

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con HCC diagnosticato mediante istologia o citologia patologica o confermato clinicamente.
2. Sopravvivenza attesa ≥ 12 settimane.
3. Nessuna terapia antitumorale sistemica sistemica contro il carcinoma epatocellulare prima della prima dose.
4. Valutazione della funzionalità epatica Child-Pugh: Grado A o B (≤7 punti).
5. Stadio IIIa: indipendentemente dallo stato del tumore, con invasione vascolare, senza metastasi extraepatiche; grado di funzionalità epatica Child-Pugh A/B; PS 0~2, IIIb: indipendentemente dallo stato del tumore, indipendentemente dall'invasione vascolare, con metastasi extraepatiche; grado di funzionalità epatica Child-Pugh A/B; PS0~2. Non stadio B non adatto per chirurgia radicale e/o trattamento locale.
6. Punteggio dello stato fisico ECOG ≤2.
7. Almeno una lesione misurabile secondo RECIST v1.1 (lunghezza del tracciato TC spirale della lesione misurabile ≥ 10 mm o diametro corto del linfonodo ingrossato ≥ 15 mm)
8. Esami del sangue di routine: (nessuna trasfusione di sangue, correzione del farmaco G-CSF entro 14 giorni prima dello screening)

9. I valori dei test di laboratorio entro 7 giorni prima dell'arruolamento soddisfano i seguenti requisiti (non sono consentiti componenti del sangue, fattori di crescita cellulare, albumina o altre terapie correttive entro i primi 14 giorni dall'ottenimento dei test di laboratorio), come segue.

   ① Conta ematica: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5×109/L; conta piastrinica (PLT) ≥ 75×109/L; livello di emoglobina (HGB) ≥ 9,0 g/dL.

   ② Funzionalità epatica: bilirubina totale sierica (TBIL) ≤2 × limite superiore della norma (ULN); alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (ST) ≤5×ULN; albumina sierica ≥28 g/L; fosfatasi alcalina (ALP) ≤5×ULN.

   (iii) Funzionalità renale: creatinina sierica (Cr) ≤ 1,5×ULN o clearance della creatinina (CCr) ≥ 50 mL/min (formula di Cockcroft-Gault); i risultati di routine delle urine mostrano proteine ​​urinarie <2+; per i pazienti con proteine ​​urinarie ≥2+ al basale, devono essere eseguite la raccolta delle urine delle 24 ore e la quantificazione delle proteine ​​urinarie delle 24 ore <1 g.

   ④ Coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 volte ULN.

10. Le pazienti di sesso femminile in età fertile o i pazienti di sesso maschile i cui partner sessuali sono donne in età fertile devono utilizzare un contraccettivo efficace per tutto il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose.
11. Firmare un modulo di consenso informato scritto ed essere in grado di rispettare le visite di protocollo e le relative procedure.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con carcinoma epatocellulare che hanno ricevuto un precedente trattamento con carrilizumab o qualsiasi altro antagonista di PD-L1 o PD-1, o che hanno partecipato a uno studio di fase III con apatinib dopo aver ricevuto una terapia sistemica.
2. Soggetti con qualsiasi malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune, inclusi ma non limitati a: epatite, polmonite, uveite, colite (malattia infiammatoria intestinale), infiammazione ipofisaria, vasculite, nefrite, ipertiroidismo e ipotiroidismo, eccetto vitiligine o asma infantile risolto/atopico malattia. Dovrebbero essere esclusi anche i pazienti con asma che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o altri interventi medici.
3. Soggetti con corticosteroidi topici sistemici o assorbibili che richiedono farmaci immunosoppressori o dosi immunosoppressive. Il prednisone o dosi equivalenti superiori a 10 mg/die sono controindicate per 2 settimane prima della somministrazione. Sono consentiti i corticosteroidi per la profilassi allergica con mezzo di contrasto per via endovenosa.
4. Persone con reazioni allergiche note o sospette a qualsiasi componente della formulazione Karelixu.
5. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) con segni clinici (tra cui edema cerebrale, fabbisogno di steroidi o malattia progressiva). I soggetti che ricevono il trattamento per metastasi cerebrali o meningee devono essere clinicamente stabili (nessuna evidenza di metastasi nuove o allargate alla risonanza magnetica [MRI] a distanza di almeno 4 settimane) e hanno interrotto il trattamento con dosi sistemiche di immunosoppressione steroidea (>10 mg/die di prednisone o equivalente) almeno 2 settimane prima del farmaco in studio.
6. Altri tumori maligni (ad eccezione del carcinoma basocellulare della pelle e del cancro cervicale curati)
7. Malattie cardiovascolari clinicamente significative, incluse ma non limitate a: infarto miocardico acuto grave, angina instabile o grave, intervento chirurgico di bypass delle arterie coronarie, insufficienza cardiaca congestizia (classe New York Heart Association (NYHA) >2), aritmia ventricolare che richiede intervento medico e frazione di eiezione ventricolare (LVEF) <50% entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
8. Ipertensione scarsamente controllata entro 3 mesi: pressione arteriosa sistolica >140 mmHg, pressione arteriosa diastolica >90 mmHg.
9. Soggetti con tendenza al sanguinamento o in terapia trombolitica o anticoagulante.
10. Soggetti che hanno ricevuto chemioterapia sistemica, radioterapia, immunoterapia, terapia ormonale, intervento chirurgico o terapia mirata entro 4 settimane (o equivalente a 5 emivite, a seconda di quale sia maggiore) prima della somministrazione o hanno qualsiasi evento avverso irrisolto > Criteri terminologici comuni per avverso Eventi (CTCAE) Livello 1 (che tiene conto della tossicità cronica stabile irrisolta).
11. Soggetti con ascite clinicamente sintomatica o versamento pleurico che rimane non controllato dalla puntura terapeutica e dal drenaggio.
12. Storia di sanguinamento gastrointestinale entro 3 mesi o tendenza significativa al sanguinamento gastrointestinale come: varici esofagee, lesioni ulcerative localmente attive, ulcere gastriche e duodenali, colite ulcerosa o malattie gastrointestinali come ipertensione portale o resezione del tumore con rischio di sanguinamento
13. Sanguinamento grave (sanguinamento >30 ml entro 3 mesi), emottisi (>5 ml entro 4 settimane) o eventi tromboembolici (entro 12 mesi, inclusi eventi di ictus e/o attacchi ischemici transitori).
14. Infezione attiva o febbre di origine sconosciuta >38,5°C durante la visita di screening o alla prima data di somministrazione programmata (i pazienti con febbre dovuta a tumore possono essere inclusi a discrezione dello sperimentatore)
15. Anamnesi di fibrosi polmonare, polmonite interstiziale, pneumoconiosi, polmonite da radiazioni, polmonite da farmaci o funzionalità polmonare gravemente compromessa.
16. Anamnesi di immunodeficienza inclusa la positività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o altra malattia da immunodeficienza acquisita o congenita o epatite attiva (transaminasi che non soddisfano i criteri di inclusione, DNA del virus dell'epatite B (HBV) ≥ 104/ml o RNA del virus dell'epatite C (HCV) ≥ 103/ml (o superiore). I portatori di virus dell'epatite B cronica con HBV DNA <2000 UI/ml (<104/ml) devono ricevere una terapia antivirale durante lo studio.
17. Soggetti che hanno partecipato ad altri studi clinici o hanno completato altri studi clinici entro 4 settimane.
18. - Soggetti che potrebbero ricevere altre terapie sistemiche antitumorali durante lo studio.
19. Soggetti che potrebbero aver ricevuto un vaccino durante il periodo di studio o che hanno precedentemente ricevuto un vaccino entro 4 settimane.
20. Storia di disturbo psichiatrico o abuso di sostanze psicotrope.
21. Qualsiasi altra condizione medica, psichiatrica o sociale che, a giudizio dello sperimentatore, possa influire sui diritti, la sicurezza, il benessere o la capacità del soggetto di firmare il consenso informato, cooperare e partecipare allo studio o interferire con l'interpretazione dei risultati.