局部晚期 NSCLC 的先期切除继以放化疗 (UPLAN-I)

III 期非小细胞肺癌 (NSCLC) 包括一组异质性患者，同步放化疗 (CRT) 直到最近才被视为健康患者的标准护理 (SoC) 治疗。 预后取决于原发肿瘤的大小和范围以及淋巴结受累的程度。 III 期 NSCLC 的治疗目的是增加疾病的局部和全身控制。 对于可切除的 III 期 NSCLC，单纯切除与较差的生存率相关，因为局部复发率高且病程中存在远处转移。 诱导化疗和/或放疗后进行手术已被证明可以改善选定患者的生存率。 此外，研究表明，在经过严格筛选的 IIIB 期 NSCLC 患者中，手术切除作为多学科治疗的一部分可能与改善总生存期 (OS) 相关。 由于大部分 III 期 NSCLC 患者在 CRT 后会出现远处疾病复发，因此需要治疗可能存在的微转移并改善对该疾病的全身控制。 最近，免疫检查点抑制（ICI，durvalumab）已成功添加到 CRT 中，现在是不可切除的 SoC 治疗（例如 多级或大块 N2 疾病或存在 N3 淋巴结转移）III 期 NSCLC，手术在这种新治疗策略中的作用尚不清楚。

在大体积 NSCLC 和空洞肿瘤中，与小尺寸肿瘤相比，仅通过 CRT 对肿瘤进行灭菌的机会减少，增加了局部复发率。 所有肺癌中有 10-20% 存在放射学空洞，这被认为是由于局部缺血和/或支气管阻塞导致的肿瘤坏死。 肿瘤的坏死和空洞化可导致短期和长期的感染性并发症，随后影响生活质量 (QoL)，还可能导致中断或需要推迟（全身）治疗。 此外，空化与 CRT 后的出血并发症甚至致命性肺出血有关。 此外，对于大肿瘤，尤其是位于中心的肿瘤，CRT 后肺功能可能会严重受损。 有人建议，对于有可能可切除肿瘤的患者进行前期切除术和术后 CRT 可能是一种预防肿瘤空洞并发症的策略（例如 大体积肿瘤中的感染性并发症、出血）。 此外，在晚期 NSCLC 中，建议（化学）免疫疗法（或在存在驱动突变的情况下进行靶向治疗）改善全身疾病控制，使疾病的局部控制在随访期间变得更加重要。 为了在全身性疾病得到控制的情况下降低局部复发的风险，可以考虑通过前期切除大体积肿瘤来实现局部控制。

对于 III 期 NSCLC，可以在 CRT 之前（新辅助）或之后（辅助）添加免疫疗法。 在新辅助治疗方面，一些研究已经完成或正在进行，包括 ICI（单一药物或 2 种药物的组合）或 ICI 联合化疗、放疗或 CRT 后切除作为 III 期 NSCLC 的可能治疗方法（NADIM（ -II) 试验、LCMC3 试验、NEOSTAR 试验、KEYNOTE-671 试验、IMpower-030 试验、CheckMate-816、77T 试验、AEGEAN)。 到目前为止，这些研究中的大多数仅包括少数患者，终点是主要病理反应 (MPR)（<10% 的活肿瘤存在）和完全病理反应 (pCR)，两者都是无进展生存期 (PFS) 的替代标志物) 和操作系统。 ICI 的附加毒性，尤其是与化疗、放疗或 CRT 联合使用时，仍需阐明，在体积大或空洞的肿瘤的情况下，毒性可能与大肿瘤块的感染和坏死和/或增加有关对肺部等处于危险中的器官的辐射剂量。

前期手术可能有益于大体积 IIIB/IIIC 期 NSCLC 患者和潜在优势，例如 改善局部控制、减少放射治疗量以及减少长期感染问题或因原发肿瘤坏死引起的出血并发症，可能会超过延迟开始 SoC 治疗的风险。 前期切除方法的一个可能缺点是在延迟计划的 CRT 和辅助 ICI 时存在（局部区域或全身）肿瘤进展的风险。 干预不应阻止患者接受 SoC 治疗，因此有必要进行安全性和可行性检查，以评估前期切除术在这些大体积 IIIB/IIIC 期 NSCLC 患者中的作用。

UPLAN-I 试验的目的是评估预先切除肺部大体积或空洞肿瘤（如果治疗外科医生认为可能，包括肺门伴/不伴纵隔淋巴结清扫术）的可行性和安全性，然后同时进行 CRT。 在未来的 UPLAN-II 试验中评估了前期切除在减少感染问题（和出血并发症）和随后 QoL 受损方面的作用，以及降低局部复发 (PFS) 风险和改善 OS 的作用，但可行性和安全性这种治疗方案需要首先建立（UPLAN-I）。 此外，将在连续的 UPLAN-II 试验中评估 ctDNA 在该治疗方案的治疗反应和结果中的作用。