Resektion i förväg av lokalt avancerad NSCLC följt av kemoradioterapi (UPLAN-I)

Steg III icke-småcellig lungcancer (NSCLC) omfattar en heterogen grupp patienter, med samtidig kemoradioterapi (CRT), som tills nyligen ansågs vara standardbehandlingen (SoC) för vältränade patienter. Prognosen varierar beroende på storleken och omfattningen av den primära tumören och graden av lymfkörtelpåverkan. Syftet med behandlingen av stadium III NSCLC är att öka både lokal och systemisk kontroll av sjukdomen. För resekterbar stadium III NSCLC är enbart resektion associerad med dålig överlevnad på grund av en hög lokal återfallsfrekvens och närvaron av fjärrmetastaserande sjukdom under sjukdomsförloppet. Induktionskemoterapi och/eller strålbehandling följt av kirurgi har visat sig förbättra överlevnaden hos utvalda patienter. Dessutom har det visat sig att hos högt utvalda patienter med stadium IIIB NSCLC kan kirurgisk resektion som en del av multimodalitetsterapi vara associerad med förbättrad total överlevnad (OS). Eftersom en stor andel av patienterna med stadium III NSCLC utvecklar återfall i avlägsna sjukdomar efter CRT, finns det ett behov av att behandla eventuell förekomst av mikrometastaser och förbättra systemisk kontroll av sjukdomen. Nyligen har immunkontrollpunktshämning (ICI, durvalumab) framgångsrikt lagts till CRT och är nu SoC-behandling vid irresecerbar (t.ex. multilevel eller skrymmande N2-sjukdom eller närvaro av N3-lymfkörtelmetastaser) stadium III NSCLC, vilket gör operationens roll i denna nya behandlingsstrategi oklar.

Vid NSCLC med stora volymer och vid kaviterande tumörer minskas chanserna för sterilisering av tumören med enbart CRT, vilket ökar den lokala återfallsfrekvensen jämfört med tumörer av liten storlek. Mellan 10-20 % av alla lungkarcinom uppvisar radiologisk kavitation, vilket tros bero på tumörnekros som en konsekvens av ischemi och/eller bronkial obstruktion. Nekros och kavitation av tumören kan orsaka infektiösa komplikationer på kort och lång sikt med efterföljande försämrad livskvalitet (QoL) och kan även leda till avbrott eller behov av att skjuta upp (systemisk) behandling. Dessutom är kavitation associerad med blödningskomplikationer och till och med dödlig lungblödning efter CRT. Dessutom kan lungfunktionen vara allvarligt nedsatt efter CRT för en stor tumör, särskilt vid en centralt belägen tumör. Det har föreslagits att resektion i förväg med postoperativ CRT hos patienter som har en potentiellt resektabel tumör kan vara en strategi för att förhindra komplikationer av tumörkavitation (t. infektiösa komplikationer, blödning) i stora tumörer. Vid avancerad NSCLC föreslås det dessutom att (kemo)immunterapi (eller riktad terapi vid förekomst av en förarmutation) förbättrar systemisk sjukdomskontroll, vilket gör lokal kontroll av sjukdomen viktigare under uppföljningen. För att minska risken för ett lokalt återfall i en situation med kontrollerad systemisk sjukdom, kan lokal kontroll genom resektion av tumören med stor volym övervägas.

För stadium III NSCLC kan immunterapi läggas till före (neoadjuvant) eller efter (adjuvant) CRT. I den neoadjuvanta miljön har flera studier gjorts eller pågår, inklusive ICI (enskilt medel eller en kombination av 2 medel) eller ICI i kombination med kemoterapi, strålbehandling eller CRT följt av resektion som en möjlig behandling för stadium III NSCLC (NADIM( -II) prov, LCMC3-prov, NEOSTAR-prov, KEYNOTE-671-prov, IMpower-030-prov, CheckMate-816, 77T-prov, AEGEAN). Hittills har de flesta av dessa studier endast inkluderat ett litet antal patienter och endpoints har varit major patologisk respons (MPR) (<10 % vital tumör närvarande) och fullständig patologisk respons (pCR), båda är surrogatmarkörer för progressionsfri överlevnad (PFS). ) och OS. Den ökade toxiciteten av ICI, särskilt i kombination med kemoterapi, strålbehandling eller CRT, behöver fortfarande belysas och i händelse av en stor volym eller kaviterande tumör kan toxiciteten vara relaterad till infektion och nekros av den stora tumörmassan och/eller en ökning i stråldos till de organ som är i riskzonen såsom lungorna.

Förhandskirurgi kan gynna patienter med stor volym stadium IIIB/IIIC NSCLC och de potentiella fördelarna, t.ex. förbättrad lokal kontroll, minskning av strålbehandlingsvolymer och minskning av långvariga infektionsproblem eller blödningskomplikationer på grund av nekros av den primära tumören, kan möjligen uppväga risken för en försenad start av SoC-behandlingen. En möjlig nackdel med en resektionsmetod i förväg är risken för (lokoregional eller systemisk) tumörprogression vid fördröjning av planerad CRT och adjuvant ICI. Interventionen bör inte hindra patienten från att få SoC-behandlingen, så en säkerhets- och genomförbarhetskontroll är nödvändig för att utvärdera rollen av resektion i förväg hos dessa patienter med stor volym stadium IIIB/IIIC NSCLC.

Syftet med UPLAN-I-studien är att utvärdera genomförbarheten och säkerheten för resektion i förväg av den stora volymen eller kaviterande tumören i lungan (inklusive hilar med/utan mediastinal lymfkörteldissektion om den behandlande kirurgen bedömer det möjligt), följt av samtidig CRT. Rollen av resektion i förväg för att minska infektionsproblem (och blödningskomplikationer) och efterföljande försämrad livskvalitet, i kombination med att minska risken för ett lokalt återfall (PFS) och förbättra OS, utvärderas i den framtida UPLAN-II-studien, oavsett genomförbarhet och säkerhet av denna behandlingsregim måste fastställas först (UPLAN-I). Dessutom kommer ctDNA:s roll i relation till behandlingssvar och resultatet av denna behandlingsregim att utvärderas i den på varandra följande UPLAN-II-studien.