Resezione anticipata di NSCLC localmente avanzato seguita da chemioradioterapia (UPLAN-I)

Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio III comprende un gruppo eterogeneo di pazienti, con chemioradioterapia (CRT) concomitante, fino a poco tempo fa, considerato il trattamento standard di cura (SoC) per i pazienti idonei. La prognosi varia a seconda delle dimensioni e dell'estensione del tumore primario e del grado di coinvolgimento dei linfonodi. Lo scopo del trattamento del NSCLC in stadio III è aumentare il controllo sia locoregionale che sistemico della malattia. Per il NSCLC in stadio III resecabile, la sola resezione è associata a una scarsa sopravvivenza a causa dell'elevato tasso di recidiva locale e della presenza di malattia metastatica a distanza durante il decorso della malattia. È stato dimostrato che la chemioterapia di induzione e/o la radioterapia seguite da intervento chirurgico migliorano la sopravvivenza in pazienti selezionati. Inoltre, è stato dimostrato che in pazienti altamente selezionati con NSCLC in stadio IIIB, la resezione chirurgica come parte della terapia multimodale potrebbe essere associata a una migliore sopravvivenza globale (OS). Poiché un'ampia percentuale di pazienti con NSCLC in stadio III sviluppa una recidiva di malattia a distanza in seguito a CRT, è necessario trattare l'eventuale presenza di micrometastasi e migliorare il controllo sistemico della malattia. Recentemente, l'inibizione del checkpoint immunitario (ICI, durvalumab) è stata aggiunta con successo alla CRT ed è ora il trattamento SoC in irresectable (ad es. malattia multilivello o bulky N2 o presenza di metastasi linfonodali N3) NSCLC in stadio III, lasciando poco chiaro il ruolo della chirurgia in questa nuova strategia terapeutica.

Nel NSCLC di grande volume e nei tumori cavitanti, le possibilità di sterilizzazione del tumore mediante sola CRT sono ridotte, aumentando il tasso di recidiva locale, rispetto ai tumori di piccole dimensioni. Tra il 10 e il 20% di tutti i carcinomi polmonari presentano cavitazione radiologica, che si ritiene sia dovuta a necrosi tumorale come conseguenza di ischemia e/o ostruzione bronchiale. La necrosi e la cavitazione del tumore possono causare complicanze infettive a breve e lungo termine con conseguente compromissione della qualità della vita (QoL) e possono anche portare all'interruzione o alla necessità di posticipare il trattamento (sistemico). Inoltre, la cavitazione è associata a complicanze emorragiche e persino a emorragie polmonari fatali dopo CRT. Inoltre, la funzione polmonare potrebbe essere gravemente compromessa dopo la CRT per un tumore di grandi dimensioni, specialmente nel caso di un tumore localizzato centralmente. È stato suggerito che la resezione iniziale con CRT postoperatoria in pazienti che hanno un tumore potenzialmente resecabile potrebbe essere una strategia per prevenire le complicanze della cavitazione del tumore (ad es. complicanze infettive, sanguinamento) nei tumori di grande volume. Inoltre, nel NSCLC avanzato, si suggerisce che la (chemio)immunoterapia (o terapia mirata in caso di presenza di una mutazione driver) migliori il controllo sistemico della malattia, rendendo più importante il controllo locale della malattia durante il follow-up. Per ridurre il rischio di una recidiva locale in una situazione di malattia sistemica controllata, si potrebbe prendere in considerazione il controllo locale mediante resezione anticipata del tumore di grande volume.

Per il NSCLC in stadio III, l'immunoterapia può essere aggiunta prima (neoadiuvante) o dopo la CRT (adiuvante). Nel contesto neoadiuvante, sono stati condotti o sono in corso diversi studi, tra cui ICI (singolo agente o una combinazione di 2 agenti) o ICI in combinazione con chemioterapia, radioterapia o CRT seguita da resezione come possibile trattamento per il NSCLC in stadio III (NADIM( -II) trial, trial LCMC3, trial NEOSTAR, trial KEYNOTE-671, trial IMpower-030, CheckMate-816, trial 77T, AEGEAN). Finora, la maggior parte di questi studi ha incluso solo un piccolo numero di pazienti e gli endpoint sono stati la risposta patologica maggiore (MPR) (<10% tumore vitale presente) e la risposta patologica completa (pCR), essendo entrambi marcatori surrogati per la sopravvivenza libera da progressione (PFS ) e sistema operativo. La tossicità aggiuntiva dell'ICI, specialmente in combinazione con chemioterapia, radioterapia o CRT, deve ancora essere chiarita e in caso di tumore di volume elevato o cavitante, la tossicità potrebbe essere correlata all'infezione e alla necrosi della grande massa tumorale e/o a un aumento in dose di radiazioni agli organi a rischio come i polmoni.

La chirurgia iniziale potrebbe portare benefici ai pazienti con NSCLC in stadio IIIB/IIIC di volume elevato e i potenziali vantaggi, ad es. il miglioramento del controllo locale, la riduzione dei volumi di trattamento radioterapico e la riduzione dei problemi infettivi a lungo termine o delle complicanze emorragiche a causa della necrosi del tumore primario, possono eventualmente superare il rischio di un inizio ritardato del trattamento SoC. Un possibile svantaggio di un approccio di resezione iniziale è il rischio di progressione tumorale (locoregionale o sistemica) quando si ritarda la CRT pianificata e l'ICI adiuvante. L'intervento non dovrebbe impedire al paziente di ricevere il trattamento SoC, quindi è necessario un controllo di sicurezza e fattibilità per valutare il ruolo della resezione anticipata in questi pazienti con NSCLC in stadio IIIB/IIIC di grande volume.

Lo scopo dello studio UPLAN-I è valutare la fattibilità e la sicurezza della resezione anticipata del tumore polmonare di grande volume o cavitante (inclusa la dissezione ilare con/senza linfonodo mediastinico, se ritenuto possibile dal chirurgo curante), seguita da concomitante CRT. Il ruolo della resezione anticipata nella riduzione dei problemi infettivi (e delle complicanze emorragiche) e la conseguente compromissione della QoL, in combinazione con la riduzione del rischio di recidiva locale (PFS) e il miglioramento della OS, sono valutati nel futuro studio UPLAN-II, tuttavia fattibilità e sicurezza di questo regime di trattamento devono essere stabiliti prima (UPLAN-I). Inoltre, il ruolo del ctDNA in relazione alla risposta al trattamento e all'esito di questo regime di trattamento sarà valutato nello studio consecutivo UPLAN-II.