Lokálisan előrehaladott NSCLC előzetes reszekciója, majd kemoradioterápia (UPLAN-I)

A III. stádiumú nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) a betegek heterogén csoportját foglalja magában, a párhuzamos kemoradioterápiát (CRT) egészen a közelmúltig az alkalmas betegek gondozási (SoC) kezelésének standardjának tekintették. A prognózis az elsődleges daganat méretétől és kiterjedésétől, valamint a nyirokcsomók érintettségének mértékétől függően változik. A III. stádiumú NSCLC kezelésének célja a betegség lokoregionális és szisztémás kontrolljának fokozása. A reszekálható III. stádiumú NSCLC esetében a reszekció önmagában rossz túléléssel jár a magas lokális kiújulási ráta és a távoli metasztatikus betegség jelenléte miatt a betegség lefolyása során. Kimutatták, hogy az indukciós kemoterápia és/vagy sugárterápia, amelyet műtét követ, javítja a túlélést kiválasztott betegeknél. Ezen túlmenően kimutatták, hogy a IIIB stádiumú NSCLC-ben szenvedő, magasan kiválasztott betegeknél a multimodalitású terápia részeként végzett sebészeti reszekció összefüggésbe hozható az általános túlélés (OS) javulásával. Mivel a III. stádiumú NSCLC-ben szenvedő betegek nagy részében a CRT után távoli betegségrelapszus alakul ki, szükség van a mikrometasztázisok esetleges jelenlétének kezelésére és a betegség szisztémás kontrolljának javítására. A közelmúltban az immunellenőrzési pont gátlást (ICI, durvalumab) sikeresen hozzáadták a CRT-hez, és ma már SoC kezelés az irreszekálható (pl. többszintű vagy terjedelmes N2 betegség vagy N3 nyirokcsomó metasztázisok jelenléte) III. stádiumú NSCLC, így a műtét szerepe ebben az új kezelési stratégiában nem tisztázott.

Nagy volumenű NSCLC-ben és kavitáló daganatokban a daganat önmagában történő CRT-vel történő sterilizálásának esélye csökken, ami növeli a lokális kiújulási arányt a kis méretű daganatokhoz képest. Az összes tüdőkarcinóma 10-20%-a radiológiai kavitációval jelentkezik, amely feltételezések szerint az ischaemia és/vagy hörgőelzáródás következményeként fellépő tumornekrózis következménye. A daganat nekrózisa és kavitációja rövid és hosszú távon fertőző szövődményeket okozhat, amelyek az életminőség romlását (QoL) követik, és a (szisztémás) kezelés megszakítását vagy elhalasztását is eredményezhetik. Ezenkívül a kavitáció vérzéses szövődményekkel, sőt halálos tüdővérzéssel jár a CRT után. Ezen túlmenően a tüdőfunkció súlyosan károsodhat a CRT után nagy daganat esetén, különösen központi elhelyezkedésű daganat esetén. Felmerült, hogy a potenciálisan reszekálható daganatban szenvedő betegeknél a műtét utáni CRT-vel végzett előzetes reszekció stratégia lehet a tumorkavitáció szövődményeinek megelőzésére (pl. fertőző szövődmények, vérzés) nagy volumenű daganatokban. Ezen túlmenően az előrehaladott NSCLC esetében azt javasolják, hogy a (kemo)immunterápia (vagy a vezetőmutáció jelenléte esetén célzott terápia) javítja a szisztémás betegségkontrollt, így a betegség helyi kontrollja fontosabbá válik a követés során. Kontrollált szisztémás betegség esetén a lokális kiújulás kockázatának csökkentése érdekében megfontolandó a helyi kontroll a nagy térfogatú daganat előzetes reszekciójával.

A III. stádiumú NSCLC esetében immunterápia adható a CRT előtt (neoadjuváns) vagy azt követően (adjuváns). A neoadjuváns kezelésben számos vizsgálatot végeztek vagy folytatnak, beleértve az ICI-t (egyszeres hatóanyag vagy 2 szer kombinációja) vagy az ICI-t kemoterápiával, sugárterápiával vagy CRT-vel kombinálva, majd reszekciót, mint a III. stádiumú NSCLC lehetséges kezelését (NADIM -II) próba, LCMC3 próba, NEOSTAR próba, KEYNOTE-671 próba, IMpower-030 próba, CheckMate-816, 77T próba, AEGEAN). Eddig ezeknek a vizsgálatoknak a többsége csak kisszámú beteget vont be, és a végpontok a fő patológiai válasz (MPR) (<10% életfontosságú tumor jelenléte) és a teljes patológiás válasz (pCR) voltak, mindkettő a progressziómentes túlélés (PFS) helyettesítő markere. ) és az OS. Az ICI további toxicitását, különösen kemoterápiával, sugárterápiával vagy CRT-vel kombinálva, még tisztázni kell, és nagy térfogatú vagy kavitáló daganat esetén a toxicitás összefügghet a fertőzéssel és a nagy tumortömeg nekrózisával és/vagy növekedésével a veszélyeztetett szervek, például a tüdő sugárdózisában.

Az előzetes műtét előnyös lehet a nagy volumenű IIIB/IIIC stádiumú NSCLC-ben szenvedő betegek számára, és a lehetséges előnyök, pl. a jobb helyi kontroll, a sugárterápiás kezelések mennyiségének csökkentése és a hosszú távú fertőzéses problémák vagy a primer tumor nekrózisa miatti vérzéses szövődmények csökkentése valószínűleg felülmúlhatja az SoC-kezelés késleltetett megkezdésének kockázatát. Az előzetes reszekciós megközelítés lehetséges hátránya a tumor (lokoregionális vagy szisztémás) progressziójának kockázata a tervezett CRT és az adjuváns ICI késleltetése esetén. A beavatkozás nem akadályozhatja meg, hogy a beteg SoC kezelésben részesüljön, ezért biztonsági és megvalósíthatósági ellenőrzés szükséges az upfront reszekció szerepének értékeléséhez ezeknél a nagy volumenű IIIB/IIIC stádiumú NSCLC-ben szenvedő betegeknél.

Az UPLAN-I vizsgálat célja, hogy értékelje a nagy térfogatú vagy kavitáló tüdődaganat előzetes reszekciójának megvalósíthatóságát és biztonságosságát (beleértve a hilart mediastinalis nyirokcsomó disszekcióval vagy anélkül, ha a kezelő sebész lehetségesnek tartja), majd egyidejű CRT-vel. Az előzetes reszekció szerepe a fertőző problémák (és vérzéses szövődmények) és az azt követő károsodott életminőség csökkentésében, a lokális kiújulás kockázatának csökkentésével (PFS) és az OS javításával kombinálva a jövőbeli UPLAN-II vizsgálat során kerül értékelésre, azonban a megvalósíthatóság és a biztonság e kezelési rendet először meg kell határozni (UPLAN-I). Ezen túlmenően, a ctDNS szerepét a kezelési válaszban és a kezelési rend kimenetelében az egymást követő UPLAN-II vizsgálat során értékelik.