Paikallisesti kehittyneen NSCLC:n alkuresektio, jota seuraa kemoradioterapia (UPLAN-I)

Vaiheen III ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) käsittää heterogeenisen potilasryhmän, ja samanaikaista kemoradioterapiaa (CRT) pidettiin viime aikoihin asti hyväkuntoisten potilaiden hoidon (SoC) standardina. Ennuste vaihtelee primaarisen kasvaimen koon ja laajuuden sekä imusolmukkeiden osallistumisen asteen mukaan. Vaiheen III NSCLC:n hoidon tavoitteena on lisätä sekä paikallista että systeemistä taudin hallintaa. Resekoitavissa vaiheen III NSCLC:ssä pelkkä resektio liittyy huonoon eloonjäämiseen johtuen korkeasta paikallisesta uusiutumisasteesta ja etämetastaattisen taudin esiintymisestä taudin aikana. Induktiokemoterapian ja/tai sädehoidon, jota seuraa leikkaus, on osoitettu parantavan eloonjäämistä valituilla potilailla. Lisäksi on osoitettu, että erittäin valituilla potilailla, joilla on vaiheen IIIB NSCLC, kirurginen resektio osana multimodaalista hoitoa saattaa liittyä parantuneeseen kokonaiseloonjäämiseen (OS). Koska suurelle osalle potilaista, joilla on vaiheen III NSCLC, kehittyy kaukainen taudin uusiutuminen CRT:n jälkeen, on olemassa tarve hoitaa mahdollista mikrometastaasien esiintymistä ja parantaa taudin systeemistä hallintaa. Äskettäin immuunivastuksen esto (ICI, durvalumabi) on lisätty CRT:hen onnistuneesti, ja se on nyt SoC-hoitoa irresekoitavissa (esim. monitasoinen tai laaja N2-sairaus tai N3-imusolmukkeiden etäpesäkkeiden esiintyminen) vaiheen III NSCLC, mikä jättää leikkauksen roolin tässä uudessa hoitostrategiassa epäselväksi.

Suuren volyymin NSCLC:ssä ja kavitoituvissa kasvaimissa mahdollisuudet kasvaimen sterilointiin pelkällä CRT:llä pienenevät, mikä lisää paikallista uusiutumisnopeutta verrattuna pienikokoisiin kasvaimiin. 10-20 % kaikista keuhkokarsinoomista esiintyy radiologisella kavitaatiolla, jonka uskotaan johtuvan tuumorinekroosista iskemian ja/tai keuhkoputkien tukkeuman seurauksena. Kasvaimen nekroosi ja kavitaatio voivat aiheuttaa tarttuvia komplikaatioita lyhyellä ja pitkällä aikavälillä, minkä seurauksena elämänlaatu heikkenee (QoL) ja voi myös johtaa (systeemisen) hoidon keskeytymiseen tai lykkäämisen tarpeeseen. Lisäksi kavitaatioon liittyy verenvuotokomplikaatioita ja jopa kuolemaan johtava keuhkoverenvuoto CRT:n jälkeen. Lisäksi suuren kasvaimen CRT:n jälkeen keuhkojen toiminta voi olla vakavasti heikentynyt, etenkin jos kyseessä on keskeisesti sijaitseva kasvain. On ehdotettu, että etukäteisresektio leikkauksen jälkeisellä CRT:llä potilailla, joilla on mahdollisesti resekoitavissa oleva kasvain, voisi olla strategia tuumorin kavitaation komplikaatioiden (esim. infektiokomplikaatiot, verenvuoto) suurissa kasvaimissa. Lisäksi edenneessä NSCLC:ssä ehdotetaan, että (kemo)immunoterapia (tai kohdennettu hoito, jos esiintyy kuljettajamutaatio) parantaa systeemistä sairauden hallintaa, mikä tekee taudin paikallisesta hallinnasta tärkeämpää seurannan aikana. Paikallisen uusiutumisen riskin vähentämiseksi kontrolloidun systeemisen sairauden tilanteessa voidaan harkita paikallista hallintaa suuren kasvaimen etukäteisresektiolla.

Vaiheen III NSCLC:ssä immunoterapia voidaan lisätä ennen (neoadjuvanttia) tai sen jälkeen (adjuvantti) CRT:tä. Neoadjuvanttihoidossa on tehty tai meneillään useita tutkimuksia, mukaan lukien ICI (yksittäinen lääke tai kahden aineen yhdistelmä) tai ICI yhdistettynä kemoterapiaan, sädehoitoon tai CRT:hen, jota seuraa resektio mahdollisena vaiheen III NSCLC:n hoitona (NADIM -II) kokeilu, LCMC3 kokeilu, NEOSTAR kokeilu, KEYNOTE-671 kokeilu, IMpower-030 kokeilu, CheckMate-816, 77T kokeilu, AEGEAN). Toistaiseksi useimmat näistä tutkimuksista käsittivät vain pienen määrän potilaita, ja päätepisteet ovat olleet merkittävä patologinen vaste (MPR) (<10 % elintärkeä kasvain läsnä) ja täydellinen patologinen vaste (pCR), jotka molemmat ovat sijaismarkkereita etenemisvapaalle eloonjäämiselle (PFS). ) ja käyttöjärjestelmä. ICI:n lisätoksisuus, erityisesti yhdessä kemoterapian, sädehoidon tai CRT:n kanssa, on vielä selvitettävä, ja suuren tilavuuden tai kavitoivan kasvaimen tapauksessa toksisuus saattaa liittyä suuren kasvainmassan infektioon ja nekroosiin ja/tai lisääntymiseen. säteilyannos riskielimille, kuten keuhkoihin.

Etukäteisleikkaus saattaa hyödyttää potilaita, joilla on suurivolyymi vaiheen IIIB/IIIC NSCLC ja mahdolliset edut, esim. parannettu paikallinen hallinta, sädehoidon volyymien vähentäminen ja primaarisen kasvaimen nekroosista johtuvien pitkäaikaisten infektio-ongelmien tai verenvuotokomplikaatioiden vähentäminen voivat mahdollisesti ylittää riskin SoC-hoidon viivästymisestä. Ennakkoresektiomenetelmän mahdollinen haittapuoli on (paikallinen tai systeeminen) kasvaimen etenemisen riski, kun suunniteltua CRT:tä ja adjuvanttia ICI:tä viivästetään. Interventio ei saisi estää potilasta saamasta SoC-hoitoa, joten turvallisuus- ja toteutettavuustarkastus on tarpeen arvioitaessa etukäteisresektiota näillä potilailla, joilla on suuri vaihe IIIB/IIIC NSCLC.

UPLAN-I-tutkimuksen tavoitteena on arvioida keuhkoissa olevan suuren tai kavitoivan kasvaimen etukäteisresektio (mukaan lukien hilar välikarsinaimusolmukkeiden dissektiolla tai ilman sitä, jos hoitava kirurgi katsoo sen mahdolliseksi) toteutettavuutta ja turvallisuutta, mitä seuraa samanaikainen CRT. Tulevassa UPLAN-II-tutkimuksessa arvioidaan etukäteisresektion roolia tarttuvien ongelmien (ja verenvuotokomplikaatioiden) ja myöhemmin heikentyneen elämänlaadun vähentämisessä sekä paikallisen uusiutumisen riskin vähentämisessä (PFS) ja käyttöjärjestelmän parantamisessa. Tämä hoito-ohjelma on määritettävä ensin (UPLAN-I). Lisäksi ctDNA:n roolia suhteessa hoitovasteeseen ja tämän hoito-ohjelman tulokseen arvioidaan peräkkäisessä UPLAN-II-tutkimuksessa.