Resección inicial de NSCLC localmente avanzado seguida de quimiorradioterapia (UPLAN-I)

El cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) en estadio III comprende un grupo heterogéneo de pacientes, y hasta hace poco se consideraba que la quimiorradioterapia (CRT, por sus siglas en inglés) concurrente era el tratamiento estándar de atención (SoC, por sus siglas en inglés) para pacientes aptos. El pronóstico varía según el tamaño y la extensión del tumor primario y el grado de afectación de los ganglios linfáticos. El objetivo del tratamiento del NSCLC en estadio III es aumentar el control locorregional y sistémico de la enfermedad. Para el NSCLC resecable en estadio III, la resección sola se asocia con una supervivencia deficiente debido a una alta tasa de recurrencia local y la presencia de enfermedad metastásica a distancia durante el curso de la enfermedad. Se ha demostrado que la quimioterapia y/o la radioterapia de inducción seguidas de cirugía mejoran la supervivencia en pacientes seleccionados. Además, se ha demostrado que en pacientes muy seleccionados con NSCLC en estadio IIIB, la resección quirúrgica como parte de la terapia multimodal podría estar asociada con una mejor supervivencia general (SG). Dado que una gran proporción de pacientes con NSCLC en estadio III desarrollan una recaída de la enfermedad a distancia después de la TRC, existe la necesidad de tratar la posible presencia de micrometástasis y mejorar el control sistémico de la enfermedad. Recientemente, la inhibición del punto de control inmunitario (ICI, durvalumab) se ha agregado con éxito a la CRT y ahora es un tratamiento de SoC en pacientes irresecables (p. enfermedad multinivel o voluminosa N2 o presencia de metástasis en los ganglios linfáticos N3) NSCLC en estadio III, lo que deja poco claro el papel de la cirugía en esta nueva estrategia de tratamiento.

En el NSCLC de gran volumen y en los tumores cavitados, se reducen las posibilidades de esterilización del tumor mediante la TRC sola, lo que aumenta la tasa de recurrencia local, en comparación con los tumores de pequeño tamaño. Entre el 10-20% de todos los carcinomas de pulmón presentan cavitación radiológica, que se cree que se debe a la necrosis tumoral como consecuencia de la isquemia y/o la obstrucción bronquial. La necrosis y la cavitación del tumor pueden causar complicaciones infecciosas a corto y largo plazo con el consiguiente deterioro de la calidad de vida (QoL) y también pueden conducir a la interrupción o la necesidad de posponer el tratamiento (sistémico). Además, la cavitación se asocia con complicaciones hemorrágicas e incluso hemorragia pulmonar fatal después de la TRC. Además, la función pulmonar puede verse gravemente afectada después de la TRC por un tumor grande, especialmente en el caso de un tumor de localización central. Se ha sugerido que la resección inicial con TRC posoperatoria en pacientes que tienen un tumor potencialmente resecable podría ser una estrategia para prevenir las complicaciones de la cavitación del tumor (p. complicaciones infecciosas, sangrado) en tumores de gran volumen. Además, en el CPNM avanzado, se sugiere que la (quimio)inmunoterapia (o la terapia dirigida en caso de presencia de una mutación conductora) mejore el control sistémico de la enfermedad, lo que hace que el control local de la enfermedad sea más importante durante el seguimiento. Para disminuir el riesgo de recurrencia local en una situación de enfermedad sistémica controlada, podría considerarse el control local mediante la resección inicial del tumor de gran volumen.

Para el NSCLC en etapa III, la inmunoterapia se puede agregar antes (neoadyuvante) o después (adyuvante) de la TRC. En el entorno neoadyuvante, se han realizado o están en curso varios estudios, que incluyen ICI (agente único o una combinación de 2 agentes) o ICI en combinación con quimioterapia, radioterapia o TRC seguida de resección como un posible tratamiento para el NSCLC en estadio III (NADIM). -II) prueba, prueba LCMC3, prueba NEOSTAR, prueba KEYNOTE-671, prueba IMpower-030, prueba CheckMate-816, prueba 77T, AEGEAN). Hasta ahora, la mayoría de estos estudios incluyeron solo una pequeña cantidad de pacientes y los criterios de valoración han sido la respuesta patológica mayor (MPR) (<10 % de tumor vital presente) y la respuesta patológica completa (pCR), siendo ambos marcadores sustitutos de la supervivencia libre de progresión (PFS). ) y sistema operativo. La toxicidad añadida de la ICI, especialmente en combinación con quimioterapia, radioterapia o TRC, aún debe dilucidarse y, en caso de un tumor de gran volumen o cavitado, la toxicidad podría estar relacionada con la infección y necrosis de la gran masa tumoral y/o un aumento en dosis de radiación a los órganos en riesgo como los pulmones.

La cirugía inicial podría beneficiar a los pacientes con NSCLC en estadio IIIB/IIIC de gran volumen y las posibles ventajas, p. el control local mejorado, la reducción de los volúmenes de tratamiento de radioterapia y la reducción de los problemas infecciosos a largo plazo o las complicaciones hemorrágicas debido a la necrosis del tumor primario posiblemente superen el riesgo de un retraso en el inicio del tratamiento del SoC. Un posible inconveniente de un enfoque de resección inicial es el riesgo de progresión del tumor (locorregional o sistémico) cuando se retrasa la TRC planificada y la ICI adyuvante. La intervención no debe impedir que el paciente reciba el tratamiento SoC, por lo que es necesario realizar una comprobación de seguridad y viabilidad para evaluar el papel de la resección inicial en estos pacientes con NSCLC en estadio IIIB/IIIC de gran volumen.

El objetivo del ensayo UPLAN-I es evaluar la viabilidad y la seguridad de la resección inicial del tumor de gran volumen o cavitado en el pulmón (incluida la disección hiliar con o sin ganglios linfáticos mediastínicos si el cirujano tratante lo considera posible), seguida de TRC concurrente. El papel de la resección inicial en la reducción de los problemas infecciosos (y las complicaciones hemorrágicas) y el posterior deterioro de la CdV, en combinación con la disminución del riesgo de recurrencia local (PFS) y la mejora de la SG, se evalúan en el futuro ensayo UPLAN-II, sin embargo, la viabilidad y la seguridad de este régimen de tratamiento deben establecerse primero (UPLAN-I). Además, el papel del ctDNA en relación con la respuesta al tratamiento y el resultado de este régimen de tratamiento se evaluará en el ensayo UPLAN-II consecutivo.