Forudgående resektion af lokalt avanceret NSCLC efterfulgt af kemoradioterapi (UPLAN-I)

Stadie III ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) omfatter en heterogen gruppe af patienter, hvor samtidig kemoradioterapi (CRT), indtil for nylig, blev betragtet som standardbehandlingen (SoC) for raske patienter. Prognosen varierer afhængigt af størrelsen og omfanget af den primære tumor og graden af ​​lymfeknudepåvirkning. Formålet med behandling af stadium III NSCLC er at øge både lokoregional og systemisk kontrol af sygdommen. For resekterbar stadium III NSCLC er resektion alene forbundet med dårlig overlevelse på grund af en høj lokal recidivrate og tilstedeværelsen af ​​fjernmetastatisk sygdom i løbet af sygdommen. Induktionskemoterapi og/eller strålebehandling efterfulgt af kirurgi har vist sig at forbedre overlevelsen hos udvalgte patienter. Desuden er det blevet vist, at hos højt udvalgte patienter med stadium IIIB NSCLC, kan kirurgisk resektion som en del af multimodalitetsterapi være forbundet med forbedret overordnet overlevelse (OS). Da en stor del af patienter med stadium III NSCLC udvikler fjernt sygdomstilfald efter CRT, er der behov for at behandle mulig tilstedeværelse af mikrometastaser og forbedre den systemiske kontrol af sygdommen. For nylig er immun checkpoint-hæmning (ICI, durvalumab) blevet tilføjet til CRT med succes og er nu SoC-behandling i irresecerbare (f.eks. multilevel eller voluminøs N2-sygdom eller tilstedeværelse af N3-lymfeknudemetastaser) stadium III NSCLC, hvilket efterlader operationens rolle i denne nye behandlingsstrategi uklar.

I NSCLC med stort volumen og i kaviterende tumorer er chancerne for sterilisering af tumoren ved CRT alene reduceret, hvilket øger den lokale gentagelsesrate sammenlignet med små tumorer. Mellem 10-20 % af alle lungekarcinomer har radiologisk kavitation, hvilket menes at skyldes tumornekrose som følge af iskæmi og/eller bronkial obstruktion. Nekrose og kavitation af tumoren kan forårsage infektionskomplikationer på kort og lang sigt med efterfølgende forringet livskvalitet (QoL) og kan også føre til afbrydelse af eller behov for udsættelse af (systemisk) behandling. Desuden er kavitation forbundet med blødningskomplikationer og endda dødelig lungeblødning efter CRT. Desuden kan lungefunktionen være alvorligt svækket efter CRT for en stor tumor, især i tilfælde af en centralt placeret tumor. Det er blevet foreslået, at forudgående resektion med postoperativ CRT hos patienter, der har en potentielt resecerbar tumor, kunne være en strategi til at forhindre komplikationer af tumorkavitation (f. infektiøse komplikationer, blødning) i store tumorer. Ved avanceret NSCLC foreslås det desuden, at (kemo)immunterapi (eller målrettet terapi i tilfælde af tilstedeværelse af en drivermutation) forbedrer systemisk sygdomskontrol, hvilket gør lokal kontrol af sygdommen vigtigere under opfølgning. For at mindske risikoen for et lokalt tilbagefald i en situation med kontrolleret systemisk sygdom, kan lokal kontrol ved forhåndsresektion af storvolumentumoren overvejes.

For stadium III NSCLC kan immunterapi tilføjes før (neoadjuverende) eller efter (adjuverende) CRT. I neoadjuverende omgivelser er flere undersøgelser blevet udført eller er i gang, herunder ICI (enkeltstof eller en kombination af 2 midler) eller ICI i kombination med kemoterapi, strålebehandling eller CRT efterfulgt af resektion som en mulig behandling for stadium III NSCLC (NADIM( -II) prøve, LCMC3 prøve, NEOSTAR prøve, KEYNOTE-671 prøve, IMpower-030 prøve, CheckMate-816, 77T prøve, AEGEAN). Hidtil har de fleste af disse undersøgelser kun omfattet et lille antal patienter, og endepunkter har været større patologisk respons (MPR) (<10 % vital tumor til stede) og komplet patologisk respons (pCR), begge er surrogatmarkører for progressionsfri overlevelse (PFS). ) og OS. Den ekstra toksicitet af ICI, især i kombination med kemoterapi, strålebehandling eller CRT, mangler stadig at blive belyst, og i tilfælde af et stort volumen eller kaviterende tumor kan toksicitet være relateret til infektion og nekrose af den store tumormasse og/eller en stigning i stråledosis til de udsatte organer såsom lungerne.

Forudgående kirurgi kan være til gavn for patienter med stort volumen fase IIIB/IIIC NSCLC og de potentielle fordele, f.eks. forbedret lokal kontrol, reduktion af strålebehandlingsvolumen og reduktion af langvarige infektionsproblemer eller blødningskomplikationer på grund af nekrose af den primære tumor kan muligvis opveje risikoen for en forsinket start af SoC-behandlingen. En mulig ulempe ved en forhåndsresektionstilgang er risikoen for (lokoregional eller systemisk) tumorprogression ved forsinkelse af planlagt CRT og adjuverende ICI. Interventionen bør ikke forhindre patienten i at modtage SoC-behandlingen, så et sikkerheds- og gennemførlighedstjek er nødvendigt for at evaluere rollen af ​​upfront resektion hos disse patienter med stort volumen stadium IIIB/IIIC NSCLC.

Formålet med UPLAN-I-forsøget er at evaluere gennemførligheden og sikkerheden ved forhåndsresektion af det store volumen eller kaviterende tumor i lungen (inklusive hilar med/uden mediastinal lymfeknudedissektion, hvis den behandlende kirurg vurderer det muligt), efterfulgt af samtidig CRT. Rollen af ​​forhåndsresektion med hensyn til at reducere infektiøse problemer (og blødningskomplikationer) og efterfølgende svækket QoL, i kombination med at mindske risikoen for et lokalt tilbagefald (PFS) og forbedre OS, evalueres i det fremtidige UPLAN-II-forsøg, uanset gennemførlighed og sikkerhed af dette behandlingsregime skal etableres først (UPLAN-I). Desuden vil ctDNA's rolle i forhold til behandlingsrespons og resultatet af dette behandlingsregime blive evalueret i det konsekutive UPLAN-II-forsøg.