Forhåndsreseksjon av lokalt avansert NSCLC etterfulgt av kjemoradioterapi (UPLAN-I)

Stage III ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) omfatter en heterogen gruppe pasienter, med samtidig kjemoradioterapi (CRT), inntil nylig, ansett som standardbehandlingen (SoC) for friske pasienter. Prognosen varierer avhengig av størrelsen og omfanget av primærtumoren og graden av lymfeknuteinvolvering. Målet med behandling av stadium III NSCLC er å øke både lokoregional og systemisk kontroll av sykdommen. For resekterbar stadium III NSCLC er reseksjon alene assosiert med dårlig overlevelse på grunn av høy lokal residivrate og tilstedeværelse av fjernmetastatisk sykdom i løpet av sykdommen. Induksjonskjemoterapi og/eller strålebehandling etterfulgt av kirurgi har vist seg å forbedre overlevelsen hos utvalgte pasienter. Dessuten har det blitt vist at hos høyt utvalgte pasienter med stadium IIIB NSCLC, kan kirurgisk reseksjon som en del av multimodalitetsterapi være assosiert med forbedret total overlevelse (OS). Siden en stor andel av pasienter med stadium III NSCLC utvikler fjernt sykdomstilfall etter CRT, er det behov for å behandle mulig tilstedeværelse av mikrometastaser og forbedre systemisk kontroll av sykdommen. Nylig har immunkontrollpunkthemming (ICI, durvalumab) blitt lagt til CRT med suksess og er nå SoC-behandling i irresecerbare (f.eks. multilevel eller voluminøs N2-sykdom eller tilstedeværelse av N3-lymfeknutemetastaser) stadium III NSCLC, noe som gjør kirurgiens rolle i denne nye behandlingsstrategien uklar.

Ved NSCLC med stort volum og kaviterende svulster reduseres sjansene for sterilisering av svulsten med CRT alene, noe som øker den lokale tilbakefallsfrekvensen sammenlignet med svulster i liten størrelse. Mellom 10-20 % av alle lungekarsinomer har radiologisk kavitasjon, som antas å skyldes tumornekrose som følge av iskemi og/eller bronkial obstruksjon. Nekrose og kavitasjon av svulsten kan gi infeksjonskomplikasjoner på kort og lang sikt med påfølgende svekket livskvalitet (QoL) og kan også føre til avbrudd eller behov for utsettelse av (systemisk) behandling. Dessuten er kavitasjon assosiert med blødningskomplikasjoner og til og med dødelig lungeblødning etter CRT. Dessuten kan lungefunksjonen være alvorlig svekket etter CRT for en stor svulst, spesielt ved en sentralt lokalisert svulst. Det har blitt antydet at reseksjon på forhånd med postoperativ CRT hos pasienter som har en potensielt resektabel svulst kan være en strategi for å forhindre komplikasjoner av tumorkavitasjon (f. infeksiøse komplikasjoner, blødning) i store svulster. Videre, ved avansert NSCLC, foreslås det at (kjemo)immunoterapi (eller målrettet terapi ved tilstedeværelse av en førermutasjon) forbedrer systemisk sykdomskontroll, noe som gjør lokal kontroll av sykdommen viktigere under oppfølging. For å redusere risikoen for et lokalt tilbakefall i en situasjon med kontrollert systemisk sykdom, kan lokal kontroll ved forhåndsreseksjon av svulsten med stort volum vurderes.

For stadium III NSCLC kan immunterapi legges til før (neoadjuvant) eller etter (adjuvant) CRT. I neoadjuvant setting er flere studier gjort eller pågår, inkludert ICI (enkeltmiddel eller en kombinasjon av 2 midler) eller ICI i kombinasjon med kjemoterapi, strålebehandling eller CRT etterfulgt av reseksjon som en mulig behandling for stadium III NSCLC (NADIM( -II) prøveversjon, LCMC3 prøveversjon, NEOSTAR prøveversjon, KEYNOTE-671 prøveversjon, IMpower-030 prøveversjon, CheckMate-816, 77T prøveversjon, AEGEAN). Så langt inkluderte de fleste av disse studiene bare et lite antall pasienter, og endepunkter har vært stor patologisk respons (MPR) (<10 % vital tumor tilstede) og fullstendig patologisk respons (pCR), begge er surrogatmarkører for progresjonsfri overlevelse (PFS). ) og OS. Den ekstra toksisiteten til ICI, spesielt i kombinasjon med kjemoterapi, strålebehandling eller CRT, må fortsatt belyses, og i tilfelle av et stort volum eller kaviterende svulst, kan toksisitet være relatert til infeksjon og nekrose av den store tumormassen og/eller en økning i stråledose til organene i fare som lungene.

Forhåndskirurgi kan være til nytte for pasienter med stort volum stadium IIIB/IIIC NSCLC og potensielle fordeler, f.eks. forbedret lokal kontroll, reduksjon av strålebehandlingsvolumer og reduksjon av langsiktige infeksjonsproblemer eller blødningskomplikasjoner på grunn av nekrose av primærtumoren, kan muligens oppveie risikoen for en forsinket start av SoC-behandlingen. En mulig ulempe ved en forhåndstilnærming til reseksjon er risikoen for (lokoregional eller systemisk) tumorprogresjon ved forsinkelse av planlagt CRT og adjuvant ICI. Intervensjonen skal ikke hindre pasienten i å motta SoC-behandlingen, så en sikkerhets- og gjennomførbarhetssjekk er nødvendig for å evaluere rollen til reseksjon på forhånd hos disse pasientene med stort volum stadium IIIB/IIIC NSCLC.

Målet med UPLAN-I-studien er å evaluere gjennomførbarheten og sikkerheten ved forhåndsreseksjon av det store volumet eller kaviterende svulsten i lungen (inkludert hilar med/uten mediastinal lymfeknutedisseksjon hvis behandlende kirurg anser det som mulig), etterfulgt av samtidig CRT. Rollen til reseksjon på forhånd for å redusere infeksjonsproblemer (og blødningskomplikasjoner) og påfølgende svekket QoL, i kombinasjon med å redusere risikoen for et lokalt residiv (PFS) og forbedre OS, blir evaluert i den fremtidige UPLAN-II-studien, uansett gjennomførbarhet og sikkerhet av dette behandlingsregimet må etableres først (UPLAN-I). Dessuten vil rollen til ctDNA i forhold til behandlingsrespons og resultatet av dette behandlingsregimet bli evaluert i den påfølgende UPLAN-II-studien.