Przednia resekcja miejscowo zaawansowanego NSCLC z następczą chemioradioterapią (UPLAN-I)

Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) w stadium III obejmuje heterogenną grupę pacjentów, a jednoczesna chemioradioterapia (CRT) była do niedawna uważana za leczenie standardowe (SoC) u sprawnych pacjentów. Rokowanie różni się w zależności od wielkości i rozległości guza pierwotnego oraz stopnia zajęcia węzłów chłonnych. Celem leczenia NDRP w III stopniu zaawansowania jest zwiększenie zarówno lokoregionalnej, jak i ogólnoustrojowej kontroli choroby. W przypadku resekcyjnego NSCLC stopnia III sama resekcja wiąże się ze słabym przeżyciem z powodu wysokiego odsetka nawrotów miejscowych i obecności przerzutów odległych w przebiegu choroby. Wykazano, że chemioterapia indukcyjna i/lub radioterapia, po której następuje operacja, poprawia przeżycie u wybranych pacjentów. Ponadto wykazano, że u wysoce wyselekcjonowanych chorych na NSCLC w stopniu zaawansowania IIIB resekcja chirurgiczna w ramach terapii multimodalnej może wiązać się z poprawą przeżycia całkowitego (OS). Ponieważ u znacznego odsetka chorych na NSCLC w III stopniu zaawansowania po CRT dochodzi do nawrotu choroby odległej, istnieje potrzeba leczenia ewentualnej obecności mikroprzerzutów i poprawy ogólnoustrojowej kontroli choroby. Ostatnio do CRT z powodzeniem dodano hamowanie immunologicznego punktu kontrolnego (ICI, durwalumab) i obecnie jest to leczenie SoC w nieoperacyjnych (np. wielopoziomowa lub masywna choroba N2 lub obecność przerzutów do węzłów chłonnych N3) NSCLC w stadium III, pozostawiając niejasną rolę chirurgii w tej nowej strategii leczenia.

W NSCLC o dużej objętości i guzach kawitujących szanse na wysterylizowanie guza za pomocą samej CRT są zmniejszone, zwiększając częstość nawrotów miejscowych w porównaniu z guzami o małych rozmiarach. Pomiędzy 10-20% wszystkich raków płuc występuje kawitacja radiologiczna, która, jak się uważa, jest spowodowana martwicą nowotworu w wyniku niedokrwienia i/lub niedrożności oskrzeli. Martwica i kawitacja guza mogą powodować powikłania infekcyjne w krótkim i długim okresie z późniejszym pogorszeniem jakości życia (QoL), a także mogą prowadzić do przerwania lub konieczności odroczenia leczenia (ogólnoustrojowego). Ponadto kawitacja wiąże się z powikłaniami krwotocznymi, a nawet śmiertelnym krwotokiem płucnym po CRT. Poza tym czynność płuc może być poważnie upośledzona po CRT w przypadku dużego guza, zwłaszcza w przypadku guza zlokalizowanego centralnie. Sugeruje się, że resekcja z wyprzedzeniem z pooperacyjną CRT u pacjentów z guzem potencjalnie resekcyjnym może być strategią zapobiegania powikłaniom kawitacji guza (np. powikłania infekcyjne, krwawienia) w guzach o dużej objętości. Ponadto w zaawansowanym NSCLC sugeruje się, że (chemo)immunoterapia (lub terapia celowana w przypadku obecności mutacji czynnika sprawczego) poprawia ogólnoustrojową kontrolę choroby, zwiększając znaczenie miejscowej kontroli choroby podczas obserwacji. Aby zmniejszyć ryzyko nawrotu miejscowego w sytuacji kontrolowanej choroby ogólnoustrojowej, można rozważyć kontrolę miejscową przez przednią resekcję guza o dużej objętości.

W przypadku NSCLC w stopniu III immunoterapię można dodać przed (neoadiuwantowa) lub po (adiuwantowa) CRT. W leczeniu neoadiuwantowym przeprowadzono lub jest w toku kilka badań, w tym ICI (pojedynczy środek lub kombinacja 2 środków) lub ICI w połączeniu z chemioterapią, radioterapią lub CRT, po której następuje resekcja, jako możliwe leczenie NSCLC w stopniu III (NADIM ( -II) próba, próba LCMC3, próba NEOSTAR, próba KEYNOTE-671, próba IMpower-030, próba CheckMate-816, próba 77T, AEGEAN). Jak dotąd większość z tych badań obejmowała tylko niewielką liczbę pacjentów, a punktami końcowymi były główna odpowiedź patologiczna (MPR) (obecność <10% żywego nowotworu) i całkowita odpowiedź patologiczna (pCR), przy czym obydwa były zastępczymi markerami przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) ) i OS. Dodatkowa toksyczność ICI, zwłaszcza w połączeniu z chemioterapią, radioterapią lub CRT, nadal wymaga wyjaśnienia, a w przypadku guza o dużej objętości lub kawitacji toksyczność może być związana z zakażeniem i martwicą dużej masy guza i/lub zwiększeniem w dawce promieniowania na narządy zagrożone, takie jak płuca.

Chirurgia wstępna może przynieść korzyści pacjentom z NSCLC o dużej objętości w stadium IIIB/IIIC, a potencjalne korzyści, np. lepsza kontrola miejscowa, zmniejszenie objętości leczenia radioterapią i zmniejszenie długotrwałych problemów infekcyjnych lub powikłań krwotocznych z powodu martwicy guza pierwotnego może prawdopodobnie przeważyć ryzyko opóźnionego rozpoczęcia leczenia SoC. Możliwą wadą podejścia do resekcji z góry jest ryzyko (lokoregionalnej lub ogólnoustrojowej) progresji guza w przypadku opóźnienia planowanej CRT i adjuwantowej ICI. Interwencja nie powinna uniemożliwiać pacjentowi otrzymania leczenia SoC, dlatego konieczne jest sprawdzenie bezpieczeństwa i wykonalności w ocenie roli wcześniejszej resekcji u tych pacjentów z NSCLC o dużej objętości IIIB/IIIC.

Celem badania UPLAN-I jest ocena wykonalności i bezpieczeństwa wcześniejszej resekcji guza o dużej objętości lub kawitacji w płucu (w tym wnęki z wycięciem węzłów chłonnych śródpiersia lub bez, jeśli chirurg uzna to za możliwe), a następnie jednoczesnej CRT. Rola resekcji z góry w zmniejszaniu problemów infekcyjnych (i powikłań krwotocznych) oraz późniejszych upośledzeń QoL, w połączeniu ze zmniejszeniem ryzyka nawrotu miejscowego (PFS) i poprawą OS, zostanie oceniona w przyszłym badaniu UPLAN-II, jednak wykonalność i bezpieczeństwo tego schematu leczenia należy najpierw ustalić (UPLAN-I). Ponadto rola ctDNA w odniesieniu do odpowiedzi na leczenie i wyniku tego schematu leczenia zostanie oceniona w kolejnym badaniu UPLAN-II.