Upfront-Resektion von lokal fortgeschrittenem NSCLC, gefolgt von Radiochemotherapie (UPLAN-I)

Das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) im Stadium III umfasst eine heterogene Gruppe von Patienten, wobei die gleichzeitige Radiochemotherapie (CRT) bis vor kurzem als Behandlungsstandard (SoC) für fitte Patienten galt. Die Prognose variiert je nach Größe und Ausdehnung des Primärtumors und dem Grad der Lymphknotenbeteiligung. Das Ziel der Behandlung von NSCLC im Stadium III ist es, sowohl die lokoregionäre als auch die systemische Kontrolle der Krankheit zu verbessern. Bei resektablem NSCLC im Stadium III ist die alleinige Resektion aufgrund einer hohen Lokalrezidivrate und des Vorhandenseins von Fernmetastasen im Krankheitsverlauf mit einem schlechten Überleben verbunden. Es wurde gezeigt, dass eine Induktionschemotherapie und/oder Strahlentherapie, gefolgt von einer Operation, das Überleben bei ausgewählten Patienten verbessert. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass bei hochselektierten Patienten mit NSCLC im Stadium IIIB die chirurgische Resektion als Teil einer multimodalen Therapie mit einem verbesserten Gesamtüberleben (OS) verbunden sein könnte. Da ein großer Anteil der Patienten mit NSCLC im Stadium III nach einer CRT einen Fernrückfall entwickelt, besteht die Notwendigkeit, das mögliche Vorhandensein von Mikrometastasen zu behandeln und die systemische Kontrolle der Krankheit zu verbessern. Kürzlich wurde die Immun-Checkpoint-Hemmung (ICI, Durvalumab) erfolgreich zur CRT hinzugefügt und ist nun eine SoC-Behandlung bei irresektablen (z. Multilevel- oder Bulky-N2-Krankheit oder Vorhandensein von N3-Lymphknotenmetastasen) NSCLC im Stadium III, wodurch die Rolle der Operation in dieser neuen Behandlungsstrategie unklar bleibt.

Bei großvolumigem NSCLC und bei kavitierenden Tumoren sind die Chancen einer Sterilisation des Tumors durch CRT allein verringert, was die lokale Rezidivrate im Vergleich zu kleinen Tumoren erhöht. Zwischen 10–20 % aller Lungenkarzinome weisen eine radiologische Kavitation auf, von der angenommen wird, dass sie auf eine Tumornekrose als Folge einer Ischämie und/oder einer bronchialen Obstruktion zurückzuführen ist. Nekrose und Kavitation des Tumors können kurz- und langfristig zu infektiösen Komplikationen mit nachfolgender Beeinträchtigung der Lebensqualität (QoL) führen und auch zu einer Unterbrechung oder Notwendigkeit einer Verschiebung der (systemischen) Behandlung führen. Darüber hinaus ist Kavitation mit Blutungskomplikationen und sogar tödlichen Lungenblutungen nach CRT verbunden. Außerdem kann die Lungenfunktion nach einer CRT bei einem großen Tumor stark beeinträchtigt sein, insbesondere bei einem zentral gelegenen Tumor. Es wurde vorgeschlagen, dass eine Upfront-Resektion mit postoperativer CRT bei Patienten mit einem potenziell resezierbaren Tumor eine Strategie sein könnte, um Komplikationen einer Tumorkavitation (z. infektiöse Komplikationen, Blutungen) bei großvolumigen Tumoren. Darüber hinaus wird bei fortgeschrittenem NSCLC vermutet, dass eine (Chemo-)Immuntherapie (oder eine zielgerichtete Therapie bei Vorliegen einer Treibermutation) die systemische Krankheitskontrolle verbessert, wodurch die lokale Kontrolle der Krankheit während der Nachsorge wichtiger wird. Um das Risiko eines Lokalrezidivs in einer Situation einer kontrollierten systemischen Erkrankung zu verringern, kann eine lokale Kontrolle durch eine Upfront-Resektion des großvolumigen Tumors in Betracht gezogen werden.

Bei NSCLC im Stadium III kann eine Immuntherapie vor (neoadjuvant) oder nach (adjuvant) CRT hinzugefügt werden. Im neoadjuvanten Setting wurden mehrere Studien durchgeführt oder laufen, darunter ICI (Einzelmittel oder eine Kombination aus 2 Mitteln) oder ICI in Kombination mit Chemotherapie, Strahlentherapie oder CRT, gefolgt von einer Resektion, als mögliche Behandlung für NSCLC im Stadium III (NADIM ( -II)-Studie, LCMC3-Studie, NEOSTAR-Studie, KEYNOTE-671-Studie, IMpower-030-Studie, CheckMate-816, 77T-Studie, AEGEAN). Bisher umfassten die meisten dieser Studien nur eine kleine Anzahl von Patienten, und die Endpunkte waren Major Pathological Response (MPR) (< 10 % vitaler Tumor vorhanden) und Complete Pathological Response (pCR), beides Surrogatmarker für das progressionsfreie Überleben (PFS). ) und OS. Die zusätzliche Toxizität von ICI, insbesondere in Kombination mit Chemotherapie, Strahlentherapie oder CRT, muss noch aufgeklärt werden, und im Falle eines großen Volumens oder kavitierenden Tumors kann die Toxizität mit einer Infektion und Nekrose der großen Tumormasse und/oder einer Zunahme zusammenhängen in Strahlendosis für die gefährdeten Organe wie die Lunge.

Eine Upfront-Operation könnte Patienten mit großvolumigem NSCLC im Stadium IIIB/IIIC und den potenziellen Vorteilen, z. verbesserte lokale Kontrolle, Reduzierung des Behandlungsvolumens der Strahlentherapie und Reduzierung von langfristigen Infektionsproblemen oder Blutungskomplikationen aufgrund einer Nekrose des Primärtumors können möglicherweise das Risiko eines verzögerten Beginns der SoC-Behandlung aufwiegen. Ein möglicher Nachteil eines Upfront-Resektionsansatzes ist das Risiko einer (lokoregionären oder systemischen) Tumorprogression bei Verzögerung einer geplanten CRT und adjuvanten ICI. Der Eingriff sollte den Patienten nicht daran hindern, die SoC-Behandlung zu erhalten, daher ist eine Sicherheits- und Durchführbarkeitsprüfung erforderlich, um die Rolle der Upfront-Resektion bei diesen Patienten mit großvolumigem NSCLC im Stadium IIIB/IIIC zu bewerten.

Ziel der UPLAN-I-Studie ist die Bewertung der Durchführbarkeit und Sicherheit einer Upfront-Resektion des großvolumigen oder kavitierenden Tumors in der Lunge (einschließlich Hilus mit/ohne Dissektion der mediastinalen Lymphknoten, wenn der behandelnde Chirurg dies für möglich hält), gefolgt von einer gleichzeitigen CRT. Die Rolle der Upfront-Resektion bei der Verringerung infektiöser Probleme (und Blutungskomplikationen) und der daraus resultierenden Beeinträchtigung der Lebensqualität in Kombination mit der Verringerung des Risikos eines Lokalrezidivs (PFS) und der Verbesserung des Gesamtüberlebens wird in der zukünftigen UPLAN-II-Studie untersucht, jedoch Machbarkeit und Sicherheit dieses Behandlungsschemas müssen zunächst festgelegt werden (UPLAN-I). Darüber hinaus wird die Rolle von ctDNA in Bezug auf das Ansprechen auf die Behandlung und das Ergebnis dieses Behandlungsschemas in der nachfolgenden UPLAN-II-Studie evaluiert.