Předběžná resekce lokálně pokročilého NSCLC s následnou chemoradioterapií (UPLAN-I)

Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) stadium III zahrnuje heterogenní skupinu pacientů, přičemž souběžná chemoradioterapie (CRT) byla donedávna považována za standardní léčbu (SoC) pro pacienty v kondici. Prognóza se liší v závislosti na velikosti a rozsahu primárního nádoru a stupni postižení lymfatických uzlin. Cílem léčby stadia III NSCLC je zvýšení lokoregionální i systémové kontroly onemocnění. U resekabilního stadia III NSCLC je samotná resekce spojena se špatným přežitím kvůli vysoké míře lokální recidivy a přítomnosti vzdáleného metastatického onemocnění v průběhu onemocnění. Bylo prokázáno, že indukční chemoterapie a/nebo radioterapie s následnou operací zlepšuje přežití u vybraných pacientů. Navíc se ukázalo, že u vysoce vybraných pacientů s NSCLC stadia IIIB může být chirurgická resekce jako součást multimodalitní terapie spojena se zlepšením celkového přežití (OS). Protože u velké části pacientů s NSCLC stadia III se po CRT rozvine vzdálený relaps onemocnění, je potřeba léčit možnou přítomnost mikrometastáz a zlepšit systémovou kontrolu onemocnění. Nedávno byla k CRT úspěšně přidána inhibice imunitního kontrolního bodu (ICI, durvalumab) a nyní jde o léčbu SoC v neresekovatelném stavu (např. víceúrovňové nebo objemné onemocnění N2 nebo přítomnost metastáz v lymfatických uzlinách N3) stadium III NSCLC, takže úloha chirurgie v této nové léčebné strategii není jasná.

U velkoobjemového NSCLC a u kavitujících nádorů jsou šance na sterilizaci nádoru samotnou CRT sníženy, což zvyšuje míru lokální recidivy ve srovnání s nádory malé velikosti. Mezi 10-20 % všech plicních karcinomů je přítomna radiologická kavitace, o které se předpokládá, že je způsobena nekrózou nádoru v důsledku ischemie a/nebo bronchiální obstrukce. Nekróza a kavitace nádoru mohou krátkodobě i dlouhodobě způsobit infekční komplikace s následnou zhoršenou kvalitou života (QoL) a mohou také vést k přerušení nebo nutnosti odložení (systémové) léčby. Kromě toho je kavitace spojena s krvácivými komplikacemi a dokonce fatálním plicním krvácením po CRT. Kromě toho může být po CRT u velkého nádoru vážně narušena funkce plic, zejména v případě centrálně umístěného nádoru. Bylo navrženo, že předčasná resekce s pooperační CRT u pacientů, kteří mají potenciálně resekabilní nádor, by mohla být strategií prevence komplikací kavitace nádoru (např. infekční komplikace, krvácení) u velkoobjemových nádorů. Navíc se u pokročilého NSCLC navrhuje, že (chemo)imunoterapie (nebo cílená terapie v případě přítomnosti řidičské mutace) zlepšuje systémovou kontrolu onemocnění, takže lokální kontrola onemocnění je během sledování důležitější. Ke snížení rizika lokální recidivy v situaci kontrolovaného systémového onemocnění lze zvážit lokální kontrolu pomocí resekce velkoobjemového tumoru.

U stadia III NSCLC lze imunoterapii přidat před (neoadjuvantní) nebo po (adjuvantní) CRT. V neoadjuvantním prostředí bylo provedeno nebo probíhá několik studií, včetně ICI (samostatná látka nebo kombinace 2 látek) nebo ICI v kombinaci s chemoterapií, radioterapií nebo CRT s následnou resekcí jako možná léčba stadia III NSCLC (NADIM( -II) zkušební, LCMC3, NEOSTAR, KEYNOTE-671, IMpower-030, CheckMate-816, 77T, AEGEAN). Dosud většina těchto studií zahrnovala pouze malý počet pacientů a koncovými body byla velká patologická odpověď (MPR) (<10 % přítomného vitálního tumoru) a úplná patologická odpověď (pCR), přičemž obě byly náhradními markery pro přežití bez progrese (PFS ) a OS. Přidaná toxicita ICI, zejména v kombinaci s chemoterapií, radioterapií nebo CRT, musí být ještě objasněna a v případě velkého objemu nebo kavitujícího nádoru může toxicita souviset s infekcí a nekrózou velké nádorové hmoty a/nebo zvýšením v dávce záření do ohrožených orgánů, jako jsou plíce.

Operace předem může být přínosem pro pacienty s velkým objemem stadia IIIB/IIIC NSCLC a potenciální výhody, např. zlepšená lokální kontrola, redukce objemů radioterapie a redukce dlouhodobých infekčních problémů nebo krvácivých komplikací v důsledku nekrózy primárního nádoru, může možná převážit riziko opožděného zahájení léčby SoC. Možnou nevýhodou přístupu k přední resekci je riziko (lokoregionální nebo systémové) progrese tumoru při odložení plánované CRT a adjuvantní ICI. Intervence by neměla bránit pacientovi v léčbě SoC, proto je při hodnocení role prefrontální resekce u těchto pacientů s velkoobjemovým stadiem IIIB/IIIC NSCLC nezbytná kontrola bezpečnosti a proveditelnosti.

Cílem studie UPLAN-I je zhodnotit proveditelnost a bezpečnost primární resekce velkoobjemového nebo kavitujícího nádoru v plicích (včetně hilaru s/bez disekce mediastinálních lymfatických uzlin, pokud to ošetřující chirurg považuje za možné), s následnou souběžnou CRT. Role přední resekce při snižování infekčních problémů (a krvácivých komplikací) a následné zhoršené QoL v kombinaci se snížením rizika lokální recidivy (PFS) a zlepšení OS bude hodnocena v budoucí studii UPLAN-II, nicméně proveditelnost a bezpečnost tohoto léčebného režimu je třeba nejprve zavést (UPLAN-I). Kromě toho bude role ctDNA ve vztahu k léčebné odpovědi a výsledku tohoto léčebného režimu hodnocena v následné studii UPLAN-II.