Ressecção inicial de NSCLC localmente avançado seguida de quimiorradioterapia (UPLAN-I)

O câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) estágio III compreende um grupo heterogêneo de pacientes, com quimiorradioterapia (CRT) concomitante, até recentemente, sendo considerado o tratamento padrão de atendimento (SoC) para pacientes aptos. O prognóstico varia dependendo do tamanho e extensão do tumor primário e do grau de comprometimento dos linfonodos. O objetivo do tratamento do estágio III do NSCLC é aumentar o controle locorregional e sistêmico da doença. Para o NSCLC estágio III ressecável, a ressecção isolada está associada a baixa sobrevida devido a uma alta taxa de recorrência local e à presença de doença metastática distante durante o curso da doença. A quimioterapia de indução e/ou radioterapia seguida de cirurgia demonstrou melhorar a sobrevida em pacientes selecionados. Além disso, foi demonstrado que em pacientes altamente selecionados com estágio IIIB NSCLC, a ressecção cirúrgica como parte da terapia multimodal pode estar associada a uma melhor sobrevida global (OS). Uma vez que uma grande proporção de pacientes com NSCLC estágio III desenvolve recidiva da doença à distância após a TRC, há necessidade de tratar a possível presença de micrometástases e melhorar o controle sistêmico da doença. Recentemente, a inibição do ponto de controle imunológico (ICI, durvalumabe) foi adicionada ao CRT com sucesso e agora é o tratamento SoC irressecável (por exemplo, doença N2 multinível ou volumosa ou presença de metástases linfonodais N3) estágio III NSCLC, deixando o papel da cirurgia nesta nova estratégia de tratamento incerto.

Em CPNPC de grande volume e em tumores cavitados, as chances de esterilização do tumor apenas pela TRC são reduzidas, aumentando a taxa de recidiva local, quando comparadas a tumores de pequeno porte. Entre 10-20% de todos os carcinomas pulmonares apresentam cavitação radiológica, que se acredita ser devida à necrose tumoral como consequência de isquemia e/ou obstrução brônquica. A necrose e a cavitação do tumor podem causar complicações infecciosas a curto e longo prazo com consequente prejuízo na qualidade de vida (QV) e também podem levar à interrupção ou necessidade de adiamento (sistêmico) do tratamento. Além disso, a cavitação está associada a complicações hemorrágicas e até mesmo hemorragia pulmonar fatal após TRC. Além disso, a função pulmonar pode ser seriamente prejudicada após TRC para um tumor grande, especialmente no caso de um tumor localizado centralmente. Tem sido sugerido que a ressecção inicial com TRC pós-operatória em pacientes com tumor potencialmente ressecável pode ser uma estratégia para prevenir complicações de cavitação tumoral (p. complicações infecciosas, sangramento) em tumores de grande volume. Além disso, no NSCLC avançado, sugere-se que a (quimio)imunoterapia (ou terapia direcionada em caso de presença de uma mutação condutora) melhore o controle da doença sistêmica, tornando o controle local da doença mais importante durante o acompanhamento. Para diminuir o risco de recorrência local em uma situação de doença sistêmica controlada, o controle local por ressecção inicial do tumor de grande volume pode ser considerado.

Para estágio III NSCLC, a imunoterapia pode ser adicionada antes (neoadjuvante) ou após (adjuvante) CRT. No cenário neoadjuvante, vários estudos foram realizados ou estão em andamento, incluindo ICI (agente único ou uma combinação de 2 agentes) ou ICI em combinação com quimioterapia, radioterapia ou CRT seguida de ressecção como um possível tratamento para estágio III NSCLC (NADIM ( -II) teste, teste LCMC3, teste NEOSTAR, teste KEYNOTE-671, teste IMpower-030, teste CheckMate-816, teste 77T, AEGEAN). Até agora, a maioria desses estudos incluiu apenas um pequeno número de pacientes e os desfechos foram resposta patológica maior (MPR) (<10% de tumor vital presente) e resposta patológica completa (pCR), ambos sendo marcadores substitutos para sobrevida livre de progressão (PFS ) e SO. A toxicidade adicional do ICI, especialmente em combinação com quimioterapia, radioterapia ou TRC, ainda precisa ser elucidada e, no caso de tumor de grande volume ou cavitado, a toxicidade pode estar relacionada à infecção e necrose da grande massa tumoral e/ou aumento na dose de radiação para os órgãos de risco, como os pulmões.

A cirurgia inicial pode beneficiar pacientes com NSCLC de estágio IIIB/IIIC de grande volume e as vantagens potenciais, por exemplo, controle local aprimorado, redução dos volumes de tratamento de radioterapia e redução de problemas infecciosos de longo prazo ou complicações hemorrágicas devido à necrose do tumor primário podem possivelmente superar o risco de um início tardio do tratamento com SoC. Uma possível desvantagem de uma abordagem de ressecção inicial é o risco de progressão tumoral (locorregional ou sistêmica) ao atrasar a TRC planejada e a ICI adjuvante. A intervenção não deve impedir que o paciente receba o tratamento SoC, portanto, é necessária uma verificação de segurança e viabilidade na avaliação do papel da ressecção inicial nesses pacientes com NSCLC de grande volume estágio IIIB/IIIC.

O objetivo do estudo UPLAN-I é avaliar a viabilidade e a segurança da ressecção inicial do grande volume ou tumor cavitante no pulmão (incluindo hilar com/sem dissecção de linfonodo mediastinal, se considerado possível pelo cirurgião responsável), seguido de TRC concomitante. O papel da ressecção inicial na redução de problemas infecciosos (e complicações hemorrágicas) e QV prejudicada subsequente, em combinação com a diminuição do risco de recorrência local (PFS) e melhoria do OS, são avaliados no futuro estudo UPLAN-II, no entanto viabilidade e segurança deste regime de tratamento precisam ser estabelecidos primeiro (UPLAN-I). Além disso, o papel do ctDNA em relação à resposta ao tratamento e ao resultado deste regime de tratamento será avaliado no ensaio consecutivo UPLAN-II.