Voorafgaande resectie van lokaal gevorderde NSCLC gevolgd door chemoradiotherapie (UPLAN-I)

Stadium III niet-kleincellige longkanker (NSCLC) omvat een heterogene groep patiënten, waarbij gelijktijdige chemoradiotherapie (CRT) tot voor kort werd beschouwd als de standaardbehandeling (SoC) voor fitte patiënten. De prognose varieert afhankelijk van de grootte en omvang van de primaire tumor en de mate van betrokkenheid van de lymfeklieren. Het doel van de behandeling van stadium III NSCLC is het verbeteren van zowel de locoregionale als de systemische controle van de ziekte. Voor resectabele stadium III NSCLC wordt alleen resectie geassocieerd met een slechte overleving vanwege een hoog lokaal recidiefpercentage en de aanwezigheid van metastatische ziekte op afstand tijdens het verloop van de ziekte. Het is aangetoond dat inductiechemotherapie en/of radiotherapie gevolgd door een operatie de overleving van geselecteerde patiënten verbetert. Bovendien is aangetoond dat chirurgische resectie als onderdeel van multimodaliteitstherapie bij zeer geselecteerde patiënten met stadium IIIB NSCLC geassocieerd kan zijn met een verbeterde algehele overleving (OS). Aangezien een groot deel van de patiënten met stadium III NSCLC een terugval van de ziekte op afstand ontwikkelt na CRT, is er behoefte aan behandeling van mogelijke aanwezigheid van micrometastasen en verbetering van de systemische controle van de ziekte. Onlangs is immuuncontrolepuntinhibitie (ICI, durvalumab) met succes toegevoegd aan CRT en is nu SoC-behandeling in irresectabele (bijv. multilevel of volumineuze N2-ziekte of aanwezigheid van N3-lymfekliermetastasen) stadium III NSCLC, waardoor de rol van chirurgie in deze nieuwe behandelstrategie onduidelijk blijft.

Bij NSCLC met een groot volume en bij caviterende tumoren is de kans op sterilisatie van de tumor door alleen CRT kleiner, waardoor de kans op lokaal recidief toeneemt in vergelijking met kleine tumoren. Tussen 10-20% van alle longcarcinomen vertoont radiologische cavitatie, waarvan wordt aangenomen dat deze het gevolg is van tumornecrose als gevolg van ischemie en/of bronchiale obstructie. Necrose en cavitatie van de tumor kunnen op korte en lange termijn infectieuze complicaties veroorzaken met als gevolg een verminderde kwaliteit van leven (QoL) en kunnen ook leiden tot het onderbreken of uitstellen van (systemische) behandeling. Bovendien wordt cavitatie in verband gebracht met bloedingscomplicaties en zelfs met fatale longbloeding na CRT. Bovendien kan de longfunctie na CRT ernstig verslechteren bij een grote tumor, vooral in het geval van een centraal gelegen tumor. Er is gesuggereerd dat resectie vooraf met postoperatieve CRT bij patiënten met een potentieel reseceerbare tumor een strategie zou kunnen zijn om complicaties van tumorcavitatie te voorkomen (bijv. infectieuze complicaties, bloeding) bij tumoren met een groot volume. Bovendien wordt gesuggereerd dat (chemo)immunotherapie (of gerichte therapie in het geval van een driver-mutatie) bij gevorderde NSCLC de systemische ziektecontrole verbetert, waardoor lokale controle van de ziekte belangrijker wordt tijdens de follow-up. Om het risico op een lokaal recidief te verminderen in een situatie van gecontroleerde systemische ziekte, kan lokale controle door voorafgaande resectie van de tumor met groot volume worden overwogen.

Voor stadium III NSCLC kan immunotherapie voorafgaand aan (neoadjuvante) of volgende (adjuvante) CRT worden toegevoegd. In de neoadjuvante setting zijn verschillende studies uitgevoerd of lopend, waaronder ICI (single agent of een combinatie van 2 middelen) of ICI in combinatie met chemotherapie, radiotherapie of CRT gevolgd door resectie als mogelijke behandeling voor stadium III NSCLC (NADIM( -II) proef, LCMC3 proef, NEOSTAR proef, KEYNOTE-671 proef, IMpower-030 proef, CheckMate-816, 77T proef, AEGEAN). Tot nu toe omvatten de meeste van deze onderzoeken slechts een klein aantal patiënten en de eindpunten waren major pathological respons (MPR) (<10% vitale tumor aanwezig) en complete pathologische respons (pCR), beide surrogaatmarkers voor progressievrije overleving (PFS). ) en besturingssysteem. De toegevoegde toxiciteit van ICI, vooral in combinatie met chemotherapie, radiotherapie of CRT, moet nog worden opgehelderd en in het geval van een groot volume of caviterende tumor kan de toxiciteit verband houden met infectie en necrose van de grote tumormassa en/of een toename in stralingsdosis aan de organen die gevaar lopen, zoals de longen.

Voorafgaande chirurgie kan gunstig zijn voor patiënten met een groot volume stadium IIIB/IIIC NSCLC en de potentiële voordelen, b.v. verbeterde lokale controle, vermindering van radiotherapiebehandelingsvolumes en vermindering van langdurige infectieuze problemen of bloedingscomplicaties als gevolg van necrose van de primaire tumor, kunnen mogelijk opwegen tegen het risico van een vertraagde start van de SoC-behandeling. Een mogelijk nadeel van een upfront resectiebenadering is het risico op (locoregionale of systemische) tumorprogressie bij het uitstellen van geplande CRT en adjuvante ICI. De ingreep mag de patiënt er niet van weerhouden om de SoC-behandeling te krijgen, dus een veiligheids- en haalbaarheidscontrole is noodzakelijk bij het evalueren van de rol van voorafgaande resectie bij deze patiënten met een groot volume stadium IIIB/IIIC NSCLC.

Het doel van de UPLAN-I-studie is het evalueren van de haalbaarheid en veiligheid van voorafgaande resectie van het grote volume of de caviterende tumor in de long (inclusief hilair met/zonder mediastinale lymfeklierdissectie indien mogelijk geacht door de behandelend chirurg), gevolgd door gelijktijdige CRT. De rol van resectie vooraf bij het verminderen van infectieuze problemen (en bloedingscomplicaties) en de daaropvolgende verminderde kwaliteit van leven, in combinatie met het verminderen van het risico op een lokaal recidief (PFS) en het verbeteren van OS, wordt geëvalueerd in de toekomstige UPLAN-II-studie, maar haalbaarheid en veiligheid van dit behandelingsregime moet eerst worden vastgesteld (UPLAN-I). Bovendien zal de rol van ctDNA in relatie tot de behandelingsrespons en het resultaat van dit behandelingsregime worden geëvalueerd in de opeenvolgende UPLAN-II-studie.