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影响去氨加压素在轻度/中度血友病 A 中疗效的遗传因素的遗传影响 (GIDEMHA)

2022年11月24日 更新者：Groupe Maladies hémorragiques de Bretagne

影响中度或轻度血友病 A 患者静脉去氨加压素后因子 VIII 药代动力学因素的回顾性、观察性和多中心研究

血友病 A (HA) 是一种由 F8 基因突变引起的 X 连锁出血性疾病。 中度/轻度 HA 患者的出血可以用 FVIII 浓缩物或去氨加压素 (DDAVP) 治疗。 这种药物作为加压素 2 型受体激动剂，可导致内皮细胞迅速将血管性血友病因子 (VWF) 和因子 VIII (FVIII) 分泌到血液中。 DDAVP 的一个优点是它增加了内源性 FVIII 的水平，从而避免了对潜在免疫原性外源性 FVIII 的需求。 它也比 FVIII 浓缩物便宜。 最后，在所有设有急诊室和外科设施的医院的药房中，它的销售范围更广。 DDAVP 通常将基础 FVIII（FVIII 活性）水平提高 3 至 4 倍。 因此，早在 50-60% 的轻度 HA 患者给药后 1 小时，在不同系列中就实现了 FVIII 水平的完全校正（>0.5 IU.mL-1）。 由于个体对 DDAVP 的反应差异很大，因此建议每位患者在治疗前接受治疗测试。 有几个因素影响 FVIII 对 DDAVP 的反应。 最重要的两个是基础 FVIII 水平和 F8 基因缺陷。 很少有研究涉及基因型对 DDAVP 反应的影响，但包括相对较小的患者群体（<100），很少有患者具有相似的基因型。 因此，从统计学的角度来看，很难正式证明 F8 基因型对 DDAVP 反应的影响。

GIDEMHA 研究（去氨加压素在轻度/中度血友病 A 中的遗传影响）的目的是：描述轻度/中度 HA 患者的大型回顾性队列中 DDAVP 后 FVIII 药代动力学 (PK)，与患者相关的研究影响 FVIII PK 的因素，以及建立基于人群和贝叶斯的预测模型。

该研究包括 2 个独立的队列：

  • GIDEMHA-1 包括 2010 年至 2020 年在 4 个中心接受过 DDAVP 测试的患者。 首先分析 F8 变体对 DDAVP 后 FVIII PK 的影响，然后分析年龄、VWF 水平、血型、体重和 DDAVP 剂量。
  • GIDEMHA-2 包括 2020 年至 2023 年在前 4 个中心（昂热、卡昂、南特和雷恩）进行过 DDAVP 测试的患者，以及 2010 年至 2023 年在其他 2 个中心（布雷斯特和图尔）进行过 DDAVP 测试的患者。 这是一个复制队列，允许根据上述影响因素建立预测模型。

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

详细说明

GIDEMHA 是一项观察性、回顾性和多中心临床生物学研究，在法国大西部地区的血友病治疗中心 (HTC) 进行，包括昂热、布雷斯特、卡昂、南特、雷恩和图尔的 HTC。

GIDEMHA 研究的目标是：

  • 对轻度/中度 HA 患者的大型回顾性队列中去氨加压素 (DDAVP) 后 FVIII 药代动力学 (PK) 的描述，
  • 影响该 FVIII PK 的患者相关因素的研究，
  • 建立基于人口和贝叶斯的预测模型

纳入标准：

  • 患有轻度或中度血友病的任何年龄的男性
  • 自 2010 年以来实现了 DDAVP 的治疗试验，
  • 因子 VIII 水平测量在治疗试验期间至少实现 2 次，就在 DDAVP 输注之前和之后 30 或 60 分钟，
  • 用于血友病基因诊断的 F8 基因的完整基因分型

排除标准：

  • 具有抗因子 VIII 抑制剂的患者
  • 拒绝参与研究
  • 无法理解该研究的法语不反对信和信息

DDAVP 治疗试验的描述：

按照国际和法国指南的建议，所有研究中心的 DDAVP 治疗试验程序都是相同的。 DDAVP 总是以 0.3-0.4 的剂量静脉内给药 μg.kg-1 在 50 mL 盐水溶液中稀释 30 分钟。 要求在 DDAVP 输注前和输注后至少 30 或 60 分钟评估止血参数。 输注后在 T2h、T4h 和 T6h 进行的后续测量也在测试期间记录。

收集的数据：

本研究中收集的所有数据均来自 DDAVP 治疗试验时的医疗档案。 他们包括：

  • FVIII 活性水平是通过单阶段凝血试验从收集在 0.109 M 柠檬酸钠（新鲜或储存在 -80°C）中的血浆中测量的。 这些 FVIII 水平是在 DDAVP 输注之前和之后测量的（如果有的话，直到 24 小时）。
  • F8基因的分子分析。
  • 血型
  • DDAVP 剂量
  • DDAVP 测试期间的冯维勒布兰德因子水平
  • 年龄
  • 重量
  • 影响 FVIII 清除率的基因多态性（如果有）
  • DDAVP 输注后的血液 DDAVP 水平（仅适用于雷恩 HTC 的患者，包括过去 5 年）

DDAVP 前/后药效学参数使用 FVIII 活性与时间的关系计算以下药代动力学参数：基础 FVIII、FVIII 峰值（DDAVP 给药后测量的最高水平）、FVIII 恢复（recFVIII = 峰值 FVIII / 基础 FVIII）、FVIII 半衰期（ FVIII T1/2) 和清除率，以及 FVIII 曲线下面积 (FVIII AUC)。 除 T1/2 外的所有参数均使用非房室法进行估计。 基于最后观察到的浓度，使用来自 FVIII 活性的梯形图与外推至基线的给药时间计算 FVIII AUC。

使用单室模型方法计算消除速率常数 (Ke)，公式如下：C=C0*e(-Ke.t) 其中 C、C0、Ke 和 t 分别表示 DDAVP 给药后的 FVIII 活性、峰值 FVIII 活性、消除速率常数和给药 DDAVP 后的时间。 终端消除阶段的拟合优度根据用于估计 Ke 的点数进行了调整，只有那些 R2 > 0.90 被保留用于进一步分析。 FVIII T1/2 计算为 Ln(2)/Ke。 只有在至少 4 次不同时间测量 FVIII 水平时才计算 T1/2 和 AUC，基础和峰值 FVIII 水平可用。 为了验证该方法，研究人员对最后登记的 10 名患者进行了 2 次额外的 FVIII 测量（在 12 小时和 24 小时）。 这允许比较从 5 个点（从 T0 到 T6h）获得的 FVIII T1/2 与从 7 个点（从 T0 到 T24h）获得的 FVIII T1/2。

衡量对 DDAVP 反应的分数

为了定性评估对 DDAVP 的生物学反应，研究人员使用了 Stoof 等人先前报告的标准 [11]：

  • 绝对反应是“完全”（峰值 FVIII ≥0.5 IU.mL-1）、“部分”（FVIII ≥0.3 - <0.5 IU.mL-1）或“无效”（FVIII <0.3 IU.mL-1） .
  • 相对反应定义为“完全”(recFVIII >3)、“部分”(recFVIII ≥2 - <3) 或“无效”(recFVIII <2)。

建立另外两个分数，绝对持续时间和相对持续时间，以确定 DDAVP 响应随时间的演变。 根据从所有患者收集的数据，他们还包括每 3 个组（短、中和长），每组至少 20% 的患者：

  • 绝对持续时间确定 FVIII 峰值后 FVIII 水平≥ 0.5 IU.mL-1 的时间。 它是“短”（≤3h）、“中等”（>3h - ≤6h）或“长”（>6h）。
  • 相对持续时间对应于 FVIII T1/2，并且是“短”（≤3h）、“中等”（>3h - <5h）或“长”（≥5h）。

这 4 个评分是为所有患者确定的，但仅对所谓的“热点”F8 突变进行突变统计分析，定义为≥5 名具有相似基因缺陷的患者。

统计分析 描述性特征用中值、它们的 25-75% 四分位数范围 (IQR) 和最小值-最大值 (MIN-MAX) 进行分析。 非参数 Kruskal-Wallis 和 Mann-Whitney 检验用于比较组间的连续变量。 执行 Fisher 精确检验以比较列联表中的比例，并计算优势比。 单变量线性逻辑回归用于连续值的配对比较。 采用Kaplan-Meier法比较FVIII≥0.5 IU.mL-1不同F8热点突变的生存曲线。 对于4个突变组的AR和AD定性值，计算阳性预测值（PPV）、阴性预测值（NPV）、敏感性和特异性。 为每个统计分析确定了大约 95% 的置信区间 (95% CI)，p 值 <0.05 被认为具有统计学意义。 SPSS 17.0 (SPSS Inc. 美国伊利诺伊州芝加哥）和 GraphPad 5.0（Prism Software Inc. San Diego CA) 用于执行统计分析。

研究类型

观察性的

注册 (预期的)

800

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

研究联系人备份

学习地点

  • 法国
    • Bretagne
      • Rennes、Bretagne、法国、35033
        • 招聘中
        • University Hospital of Rennes
        • 接触：
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Philippe Beurrier, MD
        • 首席研究员：
          • Yohann Répessé, MD PhD
        • 首席研究员：
          • Marc Trossaert, MD PhD
        • 首席研究员：
          • Benoît Guillet, MD PhD
        • 首席研究员：
          • Laurent Ardillon, MD

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

1年 至 76年 (孩子、成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

男性

取样方法

概率样本

研究人群

入组患者患有轻度或中度血友病 A，在 2010-2023 年期间进行了去氨加压素治疗试验，在去氨加压素之前/之后进行了因子 VIII 水平测量，并对 F8 基因进行了基因分型。

去氨加压素治疗试验的程序对于所有研究中心都是相同的。 它总是以0.3-0.4的剂量静脉内给药 μg.kg-1 在 50 mL 盐水溶液中稀释 30 分钟。 要求在去氨加压素输注前和输注后至少 30 或 60 分钟评估止血参数。 输注后在 T2h、T4h 和 T6h 进行的后续测量也在测试期间记录。

本研究收集的所有数据均来自医疗档案。

描述

纳入标准：

  • 患有轻度或中度血友病 A 的男性，
  • 近10年实现的去氨加压素治疗试验，
  • 因子 VIII 水平测量在治疗试验期间实现至少 2 次，就在去氨加压素输注之前和之后 30 或 60 分钟，
  • 用于血友病基因诊断的 F8 基因的完整基因分型

排除标准：

  • 具有抗因子 VIII 抑制剂的患者
  • 拒绝参与研究
  • 无法理解该研究的法语不反对信和信息

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 观测模型：队列
  • 时间观点：追溯

队列和干预

团体/队列
干预/治疗
GIDEMHA-1

轻度/中度血友病 A 患者研究的第一个描述性队列回顾性登记了 2010-2020 年期间在法国 4 个血友病治疗中心（昂热、卡昂、南特和雷恩）的医疗档案中很快记录的数据。

所有这些患者都接受了去氨加压素，并在去氨加压素输注前/后进行了 FVIII 水平测量。

实际患者人数：429
药品：去氨加压素

本研究记录的去氨加压素干预均按照国际推荐的轻/中度A型血友病患者标准治疗进行，均为回顾性收集。 这些干预措施包括：

  • 在 30 分钟内以 0.3-0.4 µg/Kg 的剂量静脉注射去氨加压素
  • 在去氨加压素输注前和输注后 30 分钟、1 小时、2 小时、4 小时以及某些患者的 6 小时和 24 小时时测量因子和血管性血友病因子水平。

F8 基因变异也在标准护理中被诊断出来。

其他名称：
  • DDAVP
GIDEMHA-2

包括轻度/中度血友病 A 患者在内的复制队列回顾性登记了即将记录在医疗档案中的数据：

  • 2020-2023 年期间，最初的 4 个血友病治疗中心（昂热、卡昂、南特和雷恩）
  • 在 2010-2023 年期间由其他 2 个血友病治疗中心（布雷斯特和图尔）进行。

所有这些患者都接受了去氨加压素，并在去氨加压素输注前/后进行了 FVIII 水平测量。

预计患者人数：371
药品：去氨加压素

本研究记录的去氨加压素干预均按照国际推荐的轻/中度A型血友病患者标准治疗进行，均为回顾性收集。 这些干预措施包括：

  • 在 30 分钟内以 0.3-0.4 µg/Kg 的剂量静脉注射去氨加压素
  • 在去氨加压素输注前和输注后 30 分钟、1 小时、2 小时、4 小时以及某些患者的 6 小时和 24 小时时测量因子和血管性血友病因子水平。

F8 基因变异也在标准护理中被诊断出来。

其他名称：
  • DDAVP

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
血友病 F8 基因不同热点变异对去氨加压素输注后因子 VIII 药代动力学的影响
大体时间：通过学习完成，平均1年

F8 基因的基因分型都是为了诊断 A 型血友病而进行的，因此在患者纳入研究之前。 它们是用 Sanger 方法实现的。 F8 变体将根据 HGVS 命名法呈现，并与国际 EAHAD-F8 数据库进行比较。 如果至少有 5 名登记患者携带突变，则该突变被视为热点突变。

所有热点 F8 变体都将与下面描述的所有主要结果指标进行比较。
通过学习完成，平均1年
DDAVP 后峰值因子 VIII (FVIII) 水平
大体时间：通过学习完成，平均1年
在 DDAVP 输注之前和之后（30 分钟和 1 小时），因子 VIII 水平全部使用计时单阶段测定进行测量。
通过学习完成，平均1年
DDAVP 后因子 VIII (FVIII) 水平的恢复
大体时间：通过学习完成，平均1年

在 DDAVP 输注之前和之后（30 分钟和 1 小时），因子 VIII 水平全部使用计时单阶段测定进行测量。

FVIII 的回收率 = FVIII 峰值（DDAVP 后）/基础 FVIII（DDAVP 前）
通过学习完成，平均1年
DDAVP 后因子 VIII (FVIII) 半衰期
大体时间：通过学习完成，平均1年

因子 VIII 水平（以 IU/mL 为单位）均使用计时单阶段测定法进行测量。

半衰期（以小时为单位）将按照以下公式计算：C=C0*e(-Ke.t) 其中 C、C0、Ke 和 t 分别表示 DDAVP 后 FVIII、FVIII 峰、消除速率常数和 DDAVP 给药后的时间。 FVIII 半衰期 = Ln(2)/Ke。
通过学习完成，平均1年
DDAVP 后因子 VIII (FVIII) 曲线下面积 (AUC)
大体时间：通过学习完成，平均1年

在 DDAVP 输注前后（30 分钟和 1 小时），因子 VIII 水平（以 IU/mL 为单位）均使用计时单阶段测定进行测量。

半衰期将按照以下公式计算：C=C0*e(-Ke.t) 其中 C、C0、Ke 和 t 分别表示 DDAVP 后 FVIII、FVIII 峰、消除速率常数和 DDAVP 给药后的时间。 AUC（以 h.IU/mL 为单位）将用梯形法确定。
通过学习完成，平均1年
FVIII 对 DDAVP 的绝对反应
大体时间：通过学习完成，平均1年

绝对响应与 FVIII 峰的高度（以 IU/mL 为单位）有关。 这个分数包括 3 组：

  • 当峰值 FVIII <0.3 IU/mL 时为空
  • 当 0.3 IU/mL≤ FVIII 峰值 <0.5 IU/mL 时部分
  • 当峰值 FVIII ≥0.5 IU/mL 时完成
通过学习完成，平均1年
FVIII 对 DDAVP 的相对反应
大体时间：通过学习完成，平均1年

相对响应与 FVIII 回收率的高度有关。 这个分数包括 3 组：

  • 当 FVIII 恢复 <2 时为空
  • 部分当 2≤ FVIII 回收率 <3
  • 当 FVIII 回收率≥3 时完成
通过学习完成，平均1年
FVIII 到 DDAVP 的绝对持续时间
大体时间：通过学习完成，平均1年

绝对持续时间决定了 FVIII 水平在 FVIII 峰值后维持 ≥ 0.5 IU/mL 的时间（以小时为单位）。 这个分数包括 3 组：

  • 持续时间 <3 小时时为短/空
  • 3h≤持续时间≤6小时时中等
  • 时间 >6 小时完成
通过学习完成，平均1年
FVIII 与 DDAVP 的相对持续时间
大体时间：通过学习完成，平均1年

绝对持续时间与 DDAVP 后的 FVIII 半衰期有关。 这个分数包括 3 组：

  • 当 FVIII 半衰期 <3 小时时短/无效
  • 当 3 小时 < FVIII 半衰期 <5 小时时中等
  • 当 FVIII 半衰期≥6 小时时完成
通过学习完成，平均1年

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
血管性血友病因子对去氨加压素输注后因子 VIII 药代动力学的影响
大体时间：通过学习完成，平均1年

在 DDAVP 之前和之后直到输注后 24 小时，冯维勒布兰德因子水平（单位为 IU/mL）均通过免疫学方法测量为抗原值。

冯维勒布兰德因子水平将与 2 至 9 的主要结果指标进行比较。

该分析将在 GIDEMHA-1 和 GIDEMHA-2 队列研究完全完成时进行。
通过学习完成，平均1年
去氨加压素输注后年龄对因子 VIII 药代动力学的影响
大体时间：通过学习完成，平均1年

将去氨加压素输注时的年龄（以岁为单位）与 2 至 9 岁的主要结果指标进行比较。

该分析将在 GIDEMHA-1 和 GIDEMHA-2 队列研究完全完成时进行。
通过学习完成，平均1年
去氨加压素输注后体重对因子 VIII 药代动力学的影响
大体时间：通过学习完成，平均1年

将去氨加压素输注时的体重（以千克为单位）与 2 至 9 的主要结果指标进行比较。

该分析将在 GIDEMHA-1 和 GIDEMHA-2 队列研究完全完成时进行。
通过学习完成，平均1年
去氨加压素输注后去氨加压素剂量对因子 VIII 药代动力学的影响
大体时间：通过学习完成，平均1年

输注去氨加压素的剂量 (µg/Kg) 将与 2 至 9 的主要结果指标进行比较。

该分析将在 GIDEMHA-1 和 GIDEMHA-2 队列研究完全完成时进行。
通过学习完成，平均1年
血型对去氨加压素输注后因子 VIII 药代动力学的影响
大体时间：通过学习完成，平均1年

血型将收集在医疗档案中，并将与 2 至 9 的主要结果指标进行比较。

该分析将在 GIDEMHA-1 和 GIDEMHA-2 队列研究完全完成时进行。
通过学习完成，平均1年

其他结果措施

结果测量
措施说明
大体时间
多态性 CLEC4 对 FVIII DDAVP 后半衰期的影响
大体时间：通过学习完成，平均1年
CLEC4 是因子 VIII 和 von Willebrand 因子的清除受体。 其多态性将通过Sanger法测序分析。 结果将与 DDAVP 后 FVIII 半衰期进行比较。 该分析将在 GIDEMHA-1 和 GIDEMHA-2 队列的研究完全完成后，根据纳入患者的可用 DNA 进行。
通过学习完成，平均1年
输注后 DDAVP Cmax 对 FVIII DDAVP 后 Cmax 的影响
大体时间：通过学习完成，平均1年

DDAVP 水平的测量将在 DDAVP 输注之前和之后从按照标准护理系统储存的血浆样品进行。

DDAVP 的 Cmax 将与 DDAVP 后的 FVIII 峰值 (Cmax) 进行比较。 该分析将在 GIDEMHA-1 和 GIDEMHA-2 队列研究完全完成后进行，来自纳入患者的可用血浆。
通过学习完成，平均1年
多态性 STAT-2 对 FVIII 后 DDAVP 半衰期的影响
大体时间：通过学习完成，平均1年
STAT-2 是因子 VIII 和 von Willebrand 因子的清除受体。 其多态性将通过Sanger法测序分析。 结果将与 DDAVP 后 FVIII 半衰期进行比较。 该分析将在 GIDEMHA-1 和 GIDEMHA-2 队列的研究完全完成后，根据纳入患者的可用 DNA 进行。
通过学习完成，平均1年
LRP1 多态性对 FVIII 后 DDAVP 半衰期的影响
大体时间：通过学习完成，平均1年
LRP1 是因子 VIII 和 von Willebrand 因子的清除受体。 其多态性将通过Sanger法测序分析。 结果将与 DDAVP 后 FVIII 半衰期进行比较。 该分析将在 GIDEMHA-1 和 GIDEMHA-2 队列的研究完全完成后，根据纳入患者的可用 DNA 进行。
通过学习完成，平均1年
多态性 LDLR 对 FVIII 后 DDAVP 半衰期的影响
大体时间：通过学习完成，平均1年
LDLR 是因子 VIII 和 von Willebrand 因子的清除受体。 其多态性将通过Sanger法测序分析。 结果将与 DDAVP 后 FVIII 半衰期进行比较。 该分析将在 GIDEMHA-1 和 GIDEMHA-2 队列的研究完全完成后，根据纳入患者的可用 DNA 进行。
通过学习完成，平均1年
多态性 STAB2 对 FVIII DDAVP 后半衰期的影响
大体时间：通过学习完成，平均1年
LDLR 是因子 VIII 和 von Willebrand 因子的清除受体。 其多态性将通过Sanger法测序分析。 结果将与 DDAVP 后 FVIII 半衰期进行比较。 该分析将在 GIDEMHA-1 和 GIDEMHA-2 队列的研究完全完成后，根据纳入患者的可用 DNA 进行。
通过学习完成，平均1年
VWF D'-D3 结构域多态性对 FVIII DDAVP 后半衰期的影响
大体时间：通过学习完成，平均1年
VWF D'-D3 结构域是 VWF 对 FVIII 的结合位点。 其多态性将通过Sanger法测序分析。 结果将与 DDAVP 后 FVIII 半衰期进行比较。 该分析将在 GIDEMHA-1 和 GIDEMHA-2 队列的研究完全完成后，根据纳入患者的可用 DNA 进行。
通过学习完成，平均1年
AVPR2 多态性对 FVIII DDAVP 后 Cmax 的影响
大体时间：通过学习完成，平均1年
AVPR2 是 DDAVP 的主要内皮受体。 其多态性将通过Sanger法测序分析。 DDAVP 的 Cmax 将与 DDAVP 后的 FVIII 峰值 (Cmax) 进行比较。 该分析将在 GIDEMHA-1 和 GIDEMHA-2 队列的研究完全完成后，根据纳入患者的可用 DNA 进行。
通过学习完成，平均1年
AVPR1b 多态性对 FVIII DDAVP 后 Cmax 的影响
大体时间：通过学习完成，平均1年
AVPR1b 是 DDAVP 的受体。 其多态性将通过Sanger法测序分析。 DDAVP 的 Cmax 将与 DDAVP 后的 FVIII 峰值 (Cmax) 进行比较。 该分析将在 GIDEMHA-1 和 GIDEMHA-2 队列的研究完全完成后，根据纳入患者的可用 DNA 进行。
通过学习完成，平均1年

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Groupe Maladies hémorragiques de Bretagne

调查人员

  • 研究主任：Benoît Guillet, MD、Chu Rennes

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2020年7月1日

初级完成 (预期的)

2022年12月1日

研究完成 (预期的)

2023年4月30日

研究注册日期

首次提交

2022年10月23日

首先提交符合 QC 标准的

2022年11月24日

首次发布 (实际的)

2022年11月28日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2022年11月28日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2022年11月24日

最后验证

2022年11月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 2022_DDAVP-HA_01

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

未定

IPD 计划说明

IPD 的共享将取决于获得的结果

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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