A dezmopresszin hatékonyságát befolyásoló genetikai tényezők genetikai hatása enyhe/közepes fokú hemofília A esetén (GIDEMHA)

A GIDEMHA egy megfigyeléses, retrospektív és multicentrikus klinikai-biológiai vizsgálat, amelyet a francia Grand-Ouest interregion hemofília-kezelő központjaiban (HTC) végeznek, beleértve Angers, Brest, Caen, Nantes, Rennes és Tours HTC-it.

A GIDEMHA vizsgálat céljai a következők:

• A posztdezmopresszin (DDAVP) FVIII farmakokinetikájának (PK) leírása enyhe/közepes HA-ban szenvedő betegek nagy retrospektív kohorszában,
• Ezt a FVIII PK-t befolyásoló, betegekkel kapcsolatos tényezők kutatása,
• Prediktív populáció- és Bayes-alapú modellek felépítése

Bevételi kritériumok:

• Férfiak bármely életkorban, enyhe vagy közepesen súlyos hemofíliában
• 2010 óta végrehajtott terápiás teszt DDAVP-vel,
• A VIII-as faktor szintjének mérése a terápiás teszt során legalább 2 alkalommal, közvetlenül a DDAVP infúzió előtt és 30 vagy 60 perccel azután,
• Az F8 gén teljes genotipizálása a hemofília genetikai diagnózisához

Kizárási kritériumok:

• Anti-VIII-as faktor inhibitorral rendelkező betegek
• A vizsgálatban való részvétel megtagadása
• Képtelen megérteni a tanulmány francia nem-ellenkezési és tájékoztatási levelét

A DDAVP terápiás tesztek leírása:

A DDAVP terápiás teszt eljárása minden vizsgálóközpontban azonos volt, a nemzetközi és a francia irányelvek szerint. A DDAVP-t mindig intravénásan adták be 0,3-0,4-es dózisban μg.kg-1 50 ml sóoldatban 30 perc alatt hígítva. A hemosztatikus paramétereket a DDAVP infúzió előtt és legalább 30 vagy 60 perccel azután értékelni kellett. Az infúzió beadása utáni 2., 4. és 6. órában végzett későbbi méréseket is rögzítjük a teszt során.

Összegyűjtött adatok:

Az ebben a vizsgálatban gyűjtött összes adat a DDAVP terápiás teszt pillanatában található orvosi aktákból származott. Tartalmazzák:

• A 0,109 M nátrium-citrátban (frissen vagy -80 °C-on tárolt) gyűjtött plazmákból egylépcsős alvadási vizsgálattal mért FVIII aktivitási szintek. Ezeket a FVIII-szinteket közvetlenül a DDAVP infúzió előtt és után mérték (24 óráig, ha rendelkezésre állt).
• Az F8 gén molekuláris elemzése.
• Vércsoport
• DDAVP adagok
• Von Willebrand faktorszintek a DDAVP teszt során
• Kor
• Súly
• Az FVIII-clearance-t befolyásoló gének polimorfizmusai, ha rendelkezésre állnak
• Vér DDAVP-szintek DDAVP-infúziók után (csak a Rennes-i HTC-ben szenvedő betegeknél, és az elmúlt 5 évben is)

Pre/Post-DDAVP farmakodinámiás paraméterek A következő farmakokinetikai paramétereket a FVIII aktivitás és idő függvényében számítottuk ki: bazális FVIII, FVIII csúcs (a legmagasabb szint DDAVP beadása után mérve), FVIII helyreállítás (recFVIII = csúcs FVIII / bazális FVIII), FVIII felezési idő ( FVIII T1/2) és clearance, valamint FVIII görbe alatti terület (FVIII AUC). A T1/2 kivételével minden paramétert nem kompartmentális módszerrel becsültünk meg. A FVIII AUC-t a trapéz alakú FVIII-aktivitás és a kiindulási értékre extrapolált adagolási idő alapján számítottuk ki, az utolsó megfigyelt koncentráció alapján.

Az eliminációs sebességi állandót (Ke) egyrekeszes modelleljárással számítottuk ki a következő egyenlettel: C=C0*e(-Ke.t) ahol C, C0, Ke és t jelöli a DDAVP utáni FVIII aktivitást, a FVIII csúcsaktivitást, az eliminációs sebességi állandót és a DDAVP beadása utáni időt. A terminális eliminációs fázis illeszkedési statisztikájának jóságát a Ke becslésénél használt pontok számához igazítottuk, és csak az R2>0,90-et tartottuk meg a további elemzésekhez. A FVIII T1/2-t Ln(2)/Ke-ként számítottuk ki. A T1/2-t és az AUC-t csak akkor számítottuk ki, ha a FVIII-szinteket legalább 4 különböző időpontban mérték, és rendelkezésre álltak a bazális és a csúcs FVIII-szintek. A módszer validálására a vizsgálók további 2 FVIII mérést végeztek (12 és 24 órakor) az utolsó 10 beiratkozott betegen. Ez lehetővé tette az 5 pontról (T0-tól T6h-ig) kapott FVIII T1/2 összehasonlítását a 7 pontról (T0-tól T24h-ig) kapotttal.

Pontszámok a DDAVP-re adott válasz mérésére

A DDAVP-re adott biológiai válasz minőségi értékeléséhez a kutatók Stoof és munkatársai által korábban leírt kritériumokat alkalmazták [11]:

• Az abszolút válasz vagy "teljes" (FVIII csúcs ≥0,5 NE.mL-1), "részleges" (FVIII ≥0,3 - <0,5 NE.mL-1) vagy "null" (FVIII <0,3 IU.mL-1) volt. .
• A relatív választ „teljes” (recFVIII >3), „részleges” (recFVIII ≥2-<3) vagy „null” (recFVIII <2)ként határozták meg.

Két másik pontszámot, az abszolút időtartamot és a relatív időtartamot építettük fel a DDAVP válasz időbeli alakulásának meghatározására. Mindhárom csoportot (rövid, közepes és hosszú) tartalmaztak az összes érintett betegtől gyűjtött adatok alapján, csoportonként a betegek legalább 20%-ával:

• Az abszolút időtartam meghatározta azt az időt, ameddig a FVIII szint ≥ 0,5 NE.mL-1 volt a FVIII csúcs után. Vagy „rövid” (≤3h), „közepes” (>3h – ≤6h), vagy „hosszú” (>6h) volt.
• A relatív időtartam az FVIII T1/2-nek felelt meg, és vagy „rövid” (≤3 óra), „közepes” (>3 óra - <5 óra) vagy „hosszú” (≥5 óra) volt.

Ezt a 4 pontszámot minden betegre meghatározták, de a mutációkon alapuló statisztikai elemzéseket csak az úgynevezett "hot spot" F8 mutációk esetében végezték el, amelyek ≥ 5 hasonló génhibával rendelkező beteget határoztak meg.

Statisztikai elemzések A leíró jellemzőket medián értékekkel, azok 25-75%-os interkvartilis tartományaival (IQR) és minimum-maximum értékeivel (MIN-MAX) elemeztük. Nem-paraméteres Kruskal-Wallis és Mann-Whitney teszteket használtunk a csoportok közötti folytonos változók összehasonlítására. Fisher-féle egzakt tesztet végeztek a kontingenciatáblázatok arányainak összehasonlítására, és kiszámították az esélyhányadost. A folytonos értékek páros összehasonlítására egyváltozós lineáris logisztikus regressziót alkalmaztunk. A különböző F8 hot spot mutációk FVIII ≥0,5 IU.mL-1 túlélési görbéit Kaplan-Meier módszerrel hasonlítottuk össze. A 4 mutációs csoport AR és AD kvalitatív értékeihez pozitív prediktív értéket (PPV), negatív prediktív értéket (NPV), szenzibilitást és specificitást számoltunk. Minden statisztikai elemzéshez megközelítőleg 95%-os konfidenciaintervallumot határoztunk meg (95% CI), és a p-érték <0,05 statisztikailag szignifikánsnak tekinthető. SPSS 17.0 (SPSS Inc. Chicago, IL, USA) és a GraphPad 5.0 (Prism Software Inc. San Diego CA) segítségével végezték el a statisztikai elemzéseket.