乙酰水杨酸对可切除胰头肿瘤患者的围手术期血小板抑制作用 (ASAP)

胰腺癌（胰腺导管腺癌，PDAC）症状很少，进展迅速且早期转移，是全球癌症死亡的第三大原因。 在 PDAC 的早期阶段，手术切除后辅助化疗是主要的治疗方法。 不幸的是，尽管进行了完全切除和辅助治疗，但大多数患者仍会出现肿瘤复发（最常见于肝脏）。 这种术后早期复发是术前存在的、未检测到的微转移的结果，最重要的是，在切除期间通过手术操作肿瘤循环肿瘤细胞 (CTC) 的医源性传播。 在大多数 PDAC 患者中都可以检测到 CTC，并且与较差的总体生存率相关。

CTC 在恶劣的循环环境中的生存需要抵抗物理力（即湍流、剪切应力），但也需要免疫逃逸机制以避免被自然杀伤 (NK) 细胞等免疫细胞清除。 CTC 具有高度异质性，并且大多数是非致瘤性的。 其他有核血细胞如白细胞的数量大大超过CTCs的数量；在包括 PDAC 在内的许多实体瘤中，（可检测的）CTC 的平均数量低于 10 个细胞/mL 全血。 这证明了转移过程的低效率，这至少部分是 CTC 在进入血流后早期清除的结果。

进入循环后，CTCs 直接接触的第一个细胞是血小板。 这会导致血小板活化并聚集在 CTC 上，因此 CTC 被包裹起来并免受循环中恶劣环境的影响。 这种效应在许多但不是所有 CTC 中都可以看到，目前正在研究其潜在的分子机制。 可以想象，不仅剪切力和湍流对被血小板包裹的 CTC 影响较小，而且免疫细胞（例如 血流中的 NK 细胞）不太可能检测和消除 CTC，并且治疗性抗体的结合位点较少。

可以说，癌症患者生命中最具决定性的日子是他们接受肿瘤切除手术的日子。 对于大多数实体瘤，手术是所有治愈性治疗方案的一部分。 然而，远处转移的发生常常使手术达到极限，这要么是因为并非所有转移病灶都可切除，要么是由于手术后转移性疾病迅速复发。 许多患者在治愈性切除最初未转移的肿瘤后早期发生播散性疾病。 这种现象背后有几个潜在的原因，最突出的是大手术引起的免疫抑制和手术期间 CTC 的医源性传播。 手术相关的免疫抑制通过围手术期医学的持续改进来解决，例如康复前或早期康复/快速通道计划以及微创外科手术，只要有可能。 然而，迄今为止，仅采取了很少的措施来减少 PDAC 手术期间肿瘤细胞的医源性传播。

在癌症手术过程中，肿瘤不可避免地会被触摸、操纵甚至挤压，因为它必须从周围环境中移开，同时限制对邻近结构的损伤。 这种对肿瘤的操作导致医源性 CTC 传播。 目前临床上唯一用于减少手术期间肿瘤细胞传播的措施是在操纵和移动肿瘤块之前早期结扎肿瘤引流静脉。 该方法只能用于由一条或几条明确静脉引流的肿瘤实体，如肺癌或结直肠癌，该方法已成功应用。 在其他肿瘤中，由多个小的和/或最初无法进入的血管引流（例如，肝肿瘤）或肿瘤引流静脉不能长时间阻塞（例如，胰头的门静脉引流肿瘤） )，这种“静脉优先”或“不接触”的方法是不适用的。 尤其是胰腺肿瘤，根治性切除后常发生肝脏复发，不可避免地导致患者死亡，这是临床上的一个重大问题。

大约 5% 的癌症患者长期接受血小板抑制 (PI) 药物治疗，最突出的是乙酰水杨酸（ASA，阿司匹林）用于心脏适应症。 ASA 通常以每天一次 100 毫克的剂量口服，多项研究和荟萃分析表明，围手术期摄入此标准剂量的 ASA 只会导致出血风险略有增加。 因此，如今围手术期继续单独使用阿司匹林抑制血小板聚集，并且被归类为安全的。

ASA 药物治疗可提高多种癌症实体的总体存活率。 对 22 项评估依赖 ASA 治疗的结直肠癌患者生存期的研究的荟萃分析显示，与未服用 ASA 或在服用 ASA 之前或时间点停止服用 ASA 的患者相比，连续服用 ASA 治疗的患者具有显着的生存优势肿瘤诊断。

到目前为止，尽管有充足的临床前证据，但只有少数临床研究调查了 ASA 治疗对 PDAC 的影响。 最近发表的回顾性数据表明，对于围手术期低剂量 ASA 药物治疗的患者，PDAC 根治性切除术后的生存率显着提高，这直接归因于术后远处转移发生率的降低。 一项初步的荟萃分析（结合了第二项研究 ASA 治疗 PDAC 的研究）证实，在接受 ASA 永久性血小板抑制的患者中，PDAC 切除术后的无病生存率显着提高。 还有证据表明，在其他肿瘤实体中，ASA 治疗可降低远处转移的发生率。

研究人员假设，ASA 实现的远处转移发生率降低的原因是抑制了血小板介导的 CTC 保护。

总之，围手术期用 ASA 抑制血小板可显着降低术后血行转移的发生率，且对 PDAC 患者的毒性和风险非常低。 尽管有这种有利的收益风险比，但尚未进行调查这种治疗的前瞻性随机对照试验。 因此，尽管有潜在益处，但目前一般不推荐对因恶性适应症接受胰头切除术的患者进行围手术期 ASA 治疗。

因此，这项多中心随机对照试验的目的是研究围手术期 ASA 治疗对接受胰头切除术（保留幽门的胰十二指肠切除术/Traverso-Longmire 手术）的 PDAC 患者血行转移发生率、生存率和围手术期并发症的影响。