Inibizione piastrinica perioperatoria con acido acetilsalicilico in pazienti con tumori resecabili della testa del pancreas (ASAP)

Con pochi sintomi, rapida progressione e metastasi precoci, il cancro del pancreas (adenocarcinoma duttale pancreatico, PDAC) è la terza causa di morte per cancro in tutto il mondo. Nelle prime fasi del PDAC, la resezione chirurgica seguita dalla chemioterapia adiuvante è il cardine del trattamento. Sfortunatamente, la maggior parte dei pazienti sviluppa una recidiva tumorale (più frequentemente nel fegato) nonostante la resezione completa e il trattamento adiuvante. Questa recidiva postoperatoria precoce è il risultato di micrometastasi preoperatoriamente presenti, non rilevate e, soprattutto, disseminazione iatrogena delle cellule tumorali circolanti (CTC) mediante manipolazione chirurgica del tumore durante la resezione. Le CTC possono essere rilevate nella maggior parte dei pazienti con PDAC e correlare con una sopravvivenza globale peggiore.

La sopravvivenza delle CTC nell'ambiente ostile della circolazione richiede resistenza alle forze fisiche (cioè turbolenza, stress di taglio), ma anche meccanismi di fuga immunitaria per evitare l'eliminazione da parte delle cellule immunitarie come le cellule natural killer (NK). Le CTC sono altamente eterogenee e, per la maggior parte, non cancerogene. Il numero di altri globuli nucleati come i leucociti supera di gran lunga il numero di CTC; in molti tumori solidi, incluso il PDAC, il numero medio di CTC (rilevabili) è inferiore a 10 cellule/mL di sangue intero. Ciò dimostra l'inefficienza del processo metastatico, che è almeno in parte il risultato della rimozione precoce delle CTC dopo essere entrate nel flusso sanguigno.

Dopo essere entrate in circolo, le prime cellule con cui le CTC entrano in contatto diretto sono le piastrine. Questo porta all'attivazione delle piastrine e all'aggregazione sulle CTC, che sono così avvolte e protette dall'ambiente ostile nella circolazione. Questo effetto è visto in molti, ma non in tutti i CTC, i meccanismi molecolari sottostanti sono attualmente oggetto di studio. È concepibile che non solo le forze di taglio e la turbolenza abbiano una minore influenza sulle CTC avvolte dalle piastrine, ma anche che le cellule immunitarie (ad es. Le cellule NK) nel flusso sanguigno hanno meno probabilità di rilevare ed eliminare le CTC e gli anticorpi terapeutici hanno meno siti di legame.

Probabilmente i giorni più decisivi nella vita dei malati di cancro sono quando vengono sottoposti a intervento chirurgico per la resezione del tumore. Per la maggior parte dei tumori solidi, la chirurgia fa parte di tutti i regimi terapeutici curativi. Tuttavia, l'insorgenza di metastasi a distanza spesso porta la chirurgia ai suoi limiti, sia perché non tutte le lesioni metastatiche sono resecabili, sia a causa della rapida recidiva della malattia metastatica dopo l'intervento chirurgico. Molti pazienti sviluppano una malattia disseminata subito dopo la resezione curativa di un tumore inizialmente non metastatico. Ci sono diverse potenziali ragioni alla base di questo fenomeno, in particolare l'immunosoppressione derivante da interventi chirurgici importanti e la disseminazione iatrogena di CTC durante l'intervento chirurgico. L'immunosoppressione correlata alla chirurgia è affrontata dal miglioramento continuo della medicina perioperatoria come la preabilitazione o il recupero precoce / programmi accelerati, nonché procedure chirurgiche minimamente invasive, quando possibile. Tuttavia, finora sono state prese solo poche misure per ridurre la disseminazione iatrogena delle cellule tumorali durante la chirurgia PDAC.

Durante la chirurgia del cancro, il tumore viene inevitabilmente toccato, manipolato o addirittura schiacciato poiché deve essere mobilizzato dall'ambiente circostante limitando al contempo il danno alle strutture vicine. Questa manipolazione del tumore porta alla disseminazione iatrogena di CTC. L'unica misura clinicamente utilizzata per ridurre la diffusione delle cellule tumorali durante l'intervento chirurgico è attualmente una legatura precoce delle vene drenanti del tumore prima della manipolazione e della mobilizzazione della massa tumorale. Questo metodo può essere impiegato solo in entità tumorali drenate da una o poche vene ben definite come il cancro del polmone o del colon-retto, in cui questo metodo viene applicato con successo. In altri tumori, che sono drenati da più vasi piccoli e/o inizialmente inaccessibili (ad es. tumori epatici) o in cui la vena drenante il tumore non può essere occlusa per periodi di tempo prolungati (ad esempio, i tumori drenanti della vena porta della testa pancreatica ), questo approccio "vein first" o "no touch" non è applicabile. Poiché soprattutto nei tumori pancreatici, la recidiva epatica si verifica spesso dopo resezione curativa e porta inevitabilmente alla morte del paziente, ciò rappresenta un problema clinico importante.

Circa il 5% dei malati di cancro è in terapia permanente con inibizione piastrinica (PI), in particolare acido acetilsalicilico (ASA, aspirina) per un'indicazione cardiaca. L'ASA viene solitamente assunto per via orale alla dose di 100 mg una volta al giorno e diversi studi e meta-analisi hanno dimostrato che l'assunzione perioperatoria di ASA a questo dosaggio standard comporta solo un lieve aumento del rischio di sanguinamento. Pertanto, l'inibizione dell'aggregazione piastrinica con l'aspirina da sola viene continuata al giorno d'oggi nel perioperatorio ed è classificata come sicura.

Il farmaco ASA porta ad un aumento della sopravvivenza globale in diverse entità tumorali. Una meta-analisi di 22 studi che hanno valutato la sopravvivenza dei pazienti affetti da cancro del colon-retto in dipendenza dal trattamento con ASA ha rivelato un vantaggio significativo in termini di sopravvivenza per i pazienti con trattamento continuo con ASA rispetto ai pazienti che non assumevano ASA o che avevano interrotto l'assunzione di ASA prima o al momento della diagnosi tumorale.

Finora, nonostante le ampie prove precliniche, solo pochi studi clinici hanno studiato l'effetto del trattamento con ASA sul PDAC. I dati retrospettivi recentemente pubblicati indicano una sopravvivenza significativamente migliorata dopo resezione curativa del PDAC per i pazienti con farmaci ASA a basso dosaggio perioperatori, che è direttamente attribuibile a una ridotta incidenza postoperatoria di metastasi a distanza. Una meta-analisi preliminare (che incorpora un secondo studio che indaga sul trattamento con ASA nel PDAC) conferma il significativo miglioramento della sopravvivenza libera da malattia dopo resezione del PDAC nei pazienti sottoposti a inibizione piastrinica permanente con ASA. C'è anche evidenza di una ridotta incidenza di metastasi a distanza durante il trattamento con ASA in altre entità tumorali.

I ricercatori ipotizzano che la ragione della ridotta incidenza di metastasi a distanza raggiunta dall'ASA sia la protezione mediata dalle piastrine inibita delle CTC.

In conclusione, l'inibizione piastrinica perioperatoria con ASA può ridurre drasticamente l'incidenza postoperatoria di metastasi ematogene con tossicità e rischio molto bassi per i pazienti con PDAC. Nonostante questo favorevole rapporto rischio-beneficio, non sono stati condotti studi prospettici controllati randomizzati che indagassero su questo trattamento. Di conseguenza, e nonostante i suoi potenziali benefici, il trattamento perioperatorio con ASA nei pazienti sottoposti a resezione della testa pancreatica per indicazioni maligne attualmente non è generalmente raccomandato.

Lo scopo di questo studio multicentrico randomizzato controllato è quindi quello di indagare l'impatto del trattamento perioperatorio con ASA sull'insorgenza di metastasi ematogene, sopravvivenza e complicanze perioperatorie in pazienti sottoposti a resezione della testa del pancreas (procedura di Duodenectomia pancreatica con conservazione del piloro / Traverso-Longmire) per PDAC.