Perioperatiivinen verihiutaleiden esto asetyylisalisyylihapolla potilailla, joilla on resekoitavissa olevia haiman pään kasvaimia (ASAP)

Haimasyöpä (haiman duktaalinen adenokarsinooma, PDAC) on harvoin oireineen, nopeasti etenevä ja varhain metastasoituva haimasyöpä, joka on kolmanneksi yleisin syöpäkuolemien syy maailmanlaajuisesti. PDAC:n alkuvaiheessa kirurginen resektio, jota seuraa adjuvanttikemoterapia, on hoidon pääasia. Valitettavasti suurimmalle osalle potilaista kehittyy kasvain uusiutumista (useimmiten maksassa) täydellisestä resektiosta ja adjuvanttihoidosta huolimatta. Tämä varhainen postoperatiivinen uusiutuminen on seurausta ennen leikkausta esiintyvistä, havaitsemattomista mikrometastaasseista, ja mikä tärkeintä, verenkierrossa olevien kasvainsolujen (CTC) iatrogeenisestä leviämisestä kasvaimen kirurgisella manipuloinnilla resektion aikana. CTC:t voidaan havaita suurimmassa osassa PDAC-potilaita, ja ne korreloivat huonompaan kokonaiseloonjäämiseen.

CTC:iden selviytyminen verenkierron vihamielisessä ympäristössä vaatii vastustuskykyä fyysisiä voimia (eli turbulenssia, leikkausjännitystä) vastaan, mutta myös immuunijärjestelmän pakomekanismeja, jotta vältetään immuunisolujen, kuten luonnollisten tappajasolujen (NK) puhdistuma. CTC:t ovat erittäin heterogeenisiä ja enemmistö ei ole kasvaimia aiheuttavia. Muiden tumallisten verisolujen, kuten leukosyyttien, lukumäärä ylittää suuresti CTC:iden määrän; monissa kiinteissä kasvaimissa, mukaan lukien PDAC, keskimääräinen (havaittavien) CTC:iden lukumäärä on alle 10 solua/ml kokoverta. Tämä osoittaa metastaattisen prosessin tehottomuuden, joka on ainakin osittain seurausta CTC:iden varhaisesta puhdistumisesta sen jälkeen, kun ne ovat tulleet verenkiertoon.

Verenkiertoon pääsyn jälkeen ensimmäiset solut, joiden kanssa CTC:t tulevat suoraan kosketukseen, ovat verihiutaleet. Tämä johtaa verihiutaleiden aktivoitumiseen ja aggregaatioon CTC:issä, jotka ovat siten vaipallisia ja suojattuja verenkierrossa olevalta vihamieliseltä ympäristöltä. Tämä vaikutus näkyy monissa, mutta ei kaikissa CTC:issä, taustalla olevia molekyylimekanismeja tutkitaan parhaillaan. On ajateltavissa, että paitsi leikkausvoimilla ja turbulenssilla ei ole vähemmän vaikutusta verihiutaleiden ympäröimiin CTC-soluihin, vaan myös immuunisoluilla (esim. NK-solut) verenkierrossa havaitsevat ja poistavat vähemmän CTC:itä, ja terapeuttisilla vasta-aineilla on vähemmän sitoutumiskohtia.

Syöpäpotilaiden elämän ratkaisevimmat päivät ovat luultavasti, kun heille tehdään kasvainleikkaus. Useimmille kiinteille kasvaimille leikkaus on osa kaikkia parantavia hoito-ohjelmia. Kaukaisten etäpesäkkeiden esiintyminen saattaa kuitenkin usein leikkausta rajoihinsa joko siksi, että kaikki metastaattiset leesiot eivät ole resekoitavissa, tai koska leikkauksen jälkeen nopeasti toistuva metastaattinen sairaus. Monille potilaille kehittyy disseminoitunut tauti varhain alun perin ei-metastaattisen kasvaimen parantavan resektion jälkeen. Tämän ilmiön taustalla on useita mahdollisia syitä, joista merkittävin on suuren leikkauksen aiheuttama immunosuppressio ja CTC:iden iatrogeeninen leviäminen leikkauksen aikana. Leikkaukseen liittyvää immunosuppressiota käsitellään perioperatiivisen lääketieteen jatkuvalla parantamisella, kuten esikuntoutus tai varhainen toipuminen / nopeutettu ohjelma sekä minimaalisesti invasiiviset kirurgiset toimenpiteet, aina kun mahdollista. Tähän mennessä on kuitenkin toteutettu vain muutamia toimenpiteitä kasvainsolujen iatrogeenisen leviämisen vähentämiseksi PDAC-leikkauksen aikana.

Syöpäleikkauksen aikana kasvainta väistämättä kosketetaan, manipuloidaan tai jopa puristetaan, koska se on mobilisoitava ympäristöstään ja rajoittaa naapurirakenteiden vaurioita. Tämä kasvaimen manipulointi johtaa iatrogeeniseen CTC:n leviämiseen. Ainoa kliinisesti käytetty toimenpide kasvainsolujen leviämisen vähentämiseksi leikkauksen aikana on tällä hetkellä kasvaimen tyhjennyslaskimoiden varhainen ligatointi ennen kasvainmassan manipulointia ja mobilisointia. Tätä menetelmää voidaan käyttää vain kasvainkokonaisuuksissa, joita tyhjentää yksi tai muutama hyvin määritelty suoni, kuten keuhkosyöpä tai paksusuolen syöpä, joissa tätä menetelmää sovelletaan menestyksekkäästi. Muissa kasvaimissa, joita tyhjentävät useat pienet ja/tai alun perin vaikeapääsyiset suonet (esim. maksakasvaimet) tai joissa kasvainta tyhjentävä laskimo ei voi tukkeutua pitkiksi ajoiksi (esim. porttilaskimoa tyhjentävät haiman pään kasvaimet ), tätä "laskimo ensin" tai "ei kosketusta" -lähestymistapaa ei voida soveltaa. Koska erityisesti haimakasvaimissa maksan uusiutuminen tapahtuu usein parantavan resektion jälkeen ja johtaa väistämättä potilaan kuolemaan, tämä on suuri kliininen ongelma.

Noin 5 % syöpäpotilaista käyttää pysyvää verihiutaleiden estohoitoa (PI), erityisesti asetyylisalisyylihappoa (ASA, aspiriini) sydänindikaatioon. ASA otetaan yleensä suun kautta 100 mg:n annoksena kerran päivässä, ja useat tutkimukset ja meta-analyysit ovat osoittaneet, että perioperatiivinen ASA:n saanti tällä vakioannoksella lisää vain hieman verenvuotoriskiä. Siksi verihiutaleiden aggregaation estämistä pelkällä aspiriinilla jatketaan perioperatiivisesti nykyään ja se luokitellaan turvalliseksi.

ASA-lääkitys lisää yleistä eloonjäämistä useissa syöpäkokonaisuuksissa. Meta-analyysi 22 tutkimuksesta, joissa arvioitiin paksusuolen ja peräsuolen syöpäpotilaiden eloonjäämistä ASA-hoidosta riippuvaisena, paljasti merkittävän eloonjäämisedun potilailla, jotka saivat jatkuvaa ASA-hoitoa verrattuna potilaisiin, jotka eivät käyttäneet ASA:ta tai lopettivat ASA:n käytön ennen hoitoa tai sen aikana. kasvaimen diagnoosi.

Toistaiseksi runsasta prekliinisestä todisteesta huolimatta vain harvat kliiniset tutkimukset ovat tutkineet ASA-hoidon vaikutusta PDAC:hen. Äskettäin julkaistut retrospektiiviset tiedot osoittavat merkittävästi parantuneen eloonjäämisen PDAC:n parantavan resektion jälkeen potilailla, joilla on perioperatiivinen pieniannoksinen ASA-lääkitys, mikä johtuu suoraan leikkauksen jälkeisten kaukaisten etäpesäkkeiden esiintyvyyden vähenemisestä. Alustava meta-analyysi (sisältää toisen tutkimuksen, jossa tutkittiin ASA-hoitoa PDAC:ssa) vahvistaa merkittävästi parantuneen taudista vapaan eloonjäämisen PDAC:n resektion jälkeen potilailla, jotka ovat saaneet pysyvää verihiutaleiden estoa ASA:lla. On myös näyttöä kaukaisten etäpesäkkeiden ilmaantuvuuden vähenemisestä ASA-hoidon aikana muissa kasvainkokonaisuuksissa.

Tutkijat olettavat, että syynä ASA:n aikaansaamaan kaukaisten etäpesäkkeiden esiintyvyyden vähenemiseen on estynyt verihiutaleiden välittämä CTC-suojaus.

Yhteenvetona voidaan todeta, että perioperatiivinen verihiutaleiden esto ASA:lla voi merkittävästi vähentää leikkauksen jälkeisten hematogeenisten metastaasien ilmaantuvuutta, joilla on erittäin alhainen toksisuus ja riski potilaille, joilla on PDAC. Tästä suotuisasta hyöty-riskisuhteesta huolimatta ei ole suoritettu prospektiivisia, satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia, joissa olisi tutkittu tätä hoitoa. Tämän seurauksena ja mahdollisista eduistaan ​​huolimatta perioperatiivista ASA-hoitoa potilaille, joille tehdään haiman pään resektio pahanlaatuisten indikaatioiden vuoksi, ei tällä hetkellä yleisesti suositella.

Tämän monikeskisen satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen tavoitteena on siksi tutkia perioperatiivisen ASA-hoidon vaikutusta hematogeenisten etäpesäkkeiden esiintymiseen, eloonjäämiseen ja perioperatiivisiin komplikaatioihin potilailla, joille tehdään haiman pään resektio (pylorusta säilyttävä haima-duodenektomia / Traverso-Longmire-menettely) PDAC:n vuoksi.