Inibição perioperatória de plaquetas com ácido acetilsalicílico em pacientes com tumores ressecáveis ​​da cabeça do pâncreas (ASAP)

Com poucos sintomas, progressão rápida e metástase precoce, o câncer pancreático (adenocarcinoma ductal pancreático, PDAC) é a terceira principal causa de morte por câncer em todo o mundo. Nos estágios iniciais do PDAC, a ressecção cirúrgica seguida de quimioterapia adjuvante é a base do tratamento. Infelizmente, a maioria dos pacientes desenvolve recorrência do tumor (mais frequentemente no fígado), apesar da ressecção completa e do tratamento adjuvante. Essa recorrência pós-operatória precoce é resultado de micrometástases não detectadas presentes no pré-operatório e, mais importante, da disseminação iatrogênica de células tumorais circulantes (CTCs) pela manipulação cirúrgica do tumor durante a ressecção. As CTCs podem ser detectadas na maioria dos pacientes com PDAC e se correlacionam com pior sobrevida global.

A sobrevivência de CTCs no ambiente hostil da circulação requer resistência a forças físicas (ou seja, turbulência, tensão de cisalhamento), mas também mecanismos de escape imunológico para evitar a depuração por células imunes, como células natural killer (NK). As CTCs são altamente heterogêneas e, em sua maioria, não tumorigênicas. O número de outras células sanguíneas nucleadas, como leucócitos, excede em muito o número de CTCs; em muitos tumores sólidos, incluindo PDAC, o número médio de CTCs (detectáveis) é inferior a 10 células/mL de sangue total. Isso demonstra a ineficiência do processo metastático, que é pelo menos parcialmente resultado da depuração precoce das CTCs após entrarem na corrente sanguínea.

Depois de entrar na circulação, as primeiras células com as quais as CTCs entram em contato direto são as plaquetas. Isso leva à ativação de plaquetas e agregação nas CTCs, que são assim envelopadas e protegidas do ambiente hostil na circulação. Este efeito é visto em muitos, mas não em todos os CTCs, os mecanismos moleculares subjacentes estão sendo investigados atualmente. É concebível que não apenas as forças de cisalhamento e a turbulência tenham menos influência nas CTCs envolvidas pelas plaquetas, mas também que as células imunes (p. células NK) na corrente sanguínea são menos propensos a detectar e eliminar CTCs e os anticorpos terapêuticos têm menos locais de ligação.

Indiscutivelmente, os dias mais decisivos na vida dos pacientes com câncer são quando eles se submetem à cirurgia para ressecção do tumor. Para a maioria dos tumores sólidos, a cirurgia faz parte de todos os regimes de tratamento curativo. No entanto, a ocorrência de metástases à distância muitas vezes leva a cirurgia a seus limites, seja porque nem todas as lesões metastáticas são ressecáveis ​​ou devido à doença metastática recorrente após a cirurgia. Muitos pacientes desenvolvem doença disseminada logo após a ressecção curativa de um tumor inicialmente não metastático. Existem várias razões potenciais por trás desse fenômeno, principalmente a imunossupressão resultante de cirurgia de grande porte e a disseminação iatrogênica de CTCs durante a cirurgia. A imunossupressão relacionada à cirurgia é abordada pela melhoria contínua da medicina perioperatória, como pré-habilitação ou recuperação precoce/programas acelerados, bem como procedimentos cirúrgicos minimamente invasivos, sempre que possível. No entanto, poucas medidas foram tomadas até agora para reduzir a disseminação iatrogênica de células tumorais durante a cirurgia de PDAC.

Durante a cirurgia oncológica, o tumor é inevitavelmente tocado, manipulado ou mesmo espremido, uma vez que tem de ser mobilizado do seu entorno, limitando os danos às estruturas vizinhas. Essa manipulação do tumor leva à disseminação iatrogênica da CTC. A única medida clinicamente utilizada para reduzir a disseminação de células tumorais durante a cirurgia é atualmente uma ligadura precoce das veias de drenagem do tumor antes da manipulação e mobilização da massa tumoral. Este método só pode ser empregado em entidades tumorais que são drenadas por uma ou poucas veias bem definidas, como câncer de pulmão ou câncer colorretal, nas quais este método é aplicado com sucesso. Em outros tumores, que são drenados por múltiplos vasos pequenos e/ou inicialmente inacessíveis (por exemplo, tumores hepáticos) ou nos quais a veia de drenagem do tumor não pode ser ocluída por períodos prolongados de tempo (por exemplo, tumores de drenagem da veia porta da cabeça do pâncreas ), esta abordagem "veia primeiro" ou "sem toque" não é aplicável. Uma vez que, especialmente nos tumores pancreáticos, a recorrência hepática frequentemente ocorre após a ressecção curativa e leva inevitavelmente à morte do paciente, isso representa um grande problema clínico.

Aproximadamente 5% dos pacientes com câncer estão sob medicação permanente com inibição de plaquetas (PI), principalmente ácido acetilsalicílico (AAS, aspirina) para indicação cardíaca. O AAS é geralmente tomado por via oral na dosagem de 100 mg uma vez ao dia e vários estudos e meta-análises mostraram que a ingestão perioperatória de AAS nessa dosagem padrão leva apenas a um risco ligeiramente aumentado de sangramento. Portanto, a inibição da agregação plaquetária apenas com aspirina é continuada no perioperatório atualmente e é classificada como segura.

A medicação ASA leva ao aumento da sobrevida global em várias entidades cancerosas. Uma meta-análise de 22 estudos avaliando a sobrevida de pacientes com câncer colorretal dependentes do tratamento com AAS revelou uma vantagem de sobrevida significativa para pacientes com tratamento contínuo com AAS em comparação com pacientes que não tomaram AAS ou interromperam a ingestão de AAS antes ou no momento do tratamento. diagnóstico de tumores.

Até agora, apesar da ampla evidência pré-clínica, apenas alguns estudos clínicos investigaram o efeito do tratamento com AAS no PDAC. Dados retrospectivos recentemente publicados indicam uma sobrevida significativamente melhorada após ressecção curativa de PDAC para pacientes com medicação perioperatória de baixa dose de AAS, o que é diretamente atribuível a uma incidência pós-operatória reduzida de metástases distantes. Uma meta-análise preliminar (incorporando um segundo estudo investigando o tratamento com AAS em PDAC) confirma a sobrevida livre de doença significativamente melhorada após a ressecção de PDAC em pacientes sob inibição plaquetária permanente com AAS. Há também evidências de uma incidência reduzida de metástases distantes sob tratamento com AAS em outras entidades tumorais.

Os investigadores levantam a hipótese de que a razão para a redução da incidência de metástases distantes alcançada pelo AAS é a inibição da proteção mediada por plaquetas das CTCs.

Em conclusão, a inibição plaquetária perioperatória com AAS pode reduzir drasticamente a incidência pós-operatória de metástases hematogênicas com baixíssima toxicidade e risco para os pacientes com PDAC. Apesar dessa relação benefício-risco favorável, nenhum estudo prospectivo, randomizado e controlado investigando esse tratamento foi conduzido. Como resultado e apesar de seus benefícios potenciais, o tratamento perioperatório com AAS em pacientes submetidos à ressecção da cabeça do pâncreas por indicações malignas atualmente não é geralmente recomendado.

O objetivo deste estudo randomizado controlado multicêntrico é, portanto, investigar o impacto do tratamento perioperatório com AAS na ocorrência de metástases hematogênicas, sobrevida e complicações perioperatórias em pacientes submetidos à ressecção da cabeça do pâncreas (pancreaticoduodenectomia com preservação do piloro / procedimento Traverso-Longmire) para PDAC.