Inhibition périopératoire des plaquettes par l'acide acétylsalicylique chez les patients atteints de tumeurs résécables de la tête pancréatique (ASAP)

Avec peu de symptômes, une progression rapide et des métastases précoces, le cancer du pancréas (adénocarcinome canalaire pancréatique, PDAC) est la troisième cause de décès par cancer dans le monde. Aux premiers stades de la PDAC, la résection chirurgicale suivie d'une chimiothérapie adjuvante est le pilier du traitement. Malheureusement, la majorité des patients développent une récidive tumorale (le plus souvent hépatique) malgré une résection complète et un traitement adjuvant. Cette récidive postopératoire précoce est le résultat de micrométastases préopératoires non détectées et, surtout, de la dissémination iatrogène des cellules tumorales circulantes (CTC) par manipulation chirurgicale de la tumeur lors de la résection. Les CTC peuvent être détectés chez la majorité des patients PDAC et corrélés à une survie globale plus faible.

La survie des CTC dans l'environnement hostile de la circulation nécessite une résistance aux forces physiques (c. Les CTC sont très hétérogènes et, pour la plupart, non tumorigènes. Le nombre d'autres cellules sanguines nucléées telles que les leucocytes dépasse largement le nombre de CTC ; dans de nombreuses tumeurs solides, y compris PDAC, le nombre moyen de CTC (détectables) est inférieur à 10 cellules / mL de sang total. Cela démontre l'inefficacité du processus métastatique, qui est au moins partiellement le résultat de la clairance précoce des CTC après leur entrée dans la circulation sanguine.

Après leur entrée dans la circulation, les premières cellules avec lesquelles les CTC entrent en contact direct sont les plaquettes. Cela conduit à l'activation des plaquettes et à l'agrégation sur les CTC, qui sont ainsi enveloppés et protégés de l'environnement hostile dans la circulation. Cet effet est observé dans de nombreux CTC, mais pas dans tous, les mécanismes moléculaires sous-jacents sont actuellement à l'étude. Il est concevable que non seulement les forces de cisaillement et la turbulence aient moins d'influence sur les CTC enveloppés par les plaquettes, mais aussi que les cellules immunitaires (par ex. les cellules NK) dans la circulation sanguine sont moins susceptibles de détecter et d'éliminer les CTC et les anticorps thérapeutiques ont moins de sites de liaison.

Les jours les plus décisifs dans la vie des patients atteints de cancer sont sans doute ceux où ils subissent une intervention chirurgicale pour la résection tumorale. Pour la plupart des tumeurs solides, la chirurgie fait partie de tous les schémas thérapeutiques curatifs. Cependant, la survenue de métastases à distance amène souvent la chirurgie à ses limites, soit parce que toutes les lésions métastatiques ne sont pas résécables, soit en raison d'une récidive rapide de la maladie métastatique après la chirurgie. De nombreux patients développent une maladie disséminée tôt après la résection curative d'une tumeur initialement non métastatique. Il existe plusieurs raisons potentielles derrière ce phénomène, principalement l'immunosuppression résultant d'une intervention chirurgicale majeure et la dissémination iatrogène des CTC pendant la chirurgie. L'immunosuppression liée à la chirurgie est traitée par l'amélioration continue de la médecine périopératoire, telle que les programmes de préhabilitation ou de récupération précoce / accélérée, ainsi que les procédures chirurgicales mini-invasives, dans la mesure du possible. Cependant, seules quelques mesures ont été prises jusqu'à présent pour réduire la dissémination iatrogène des cellules tumorales lors de la chirurgie PDAC.

Lors d'une chirurgie oncologique, la tumeur est inévitablement touchée, manipulée voire écrasée car elle doit être mobilisée hors de son environnement tout en limitant les dommages aux structures voisines. Cette manipulation de la tumeur conduit à la dissémination iatrogène des CTC. La seule mesure cliniquement utilisée pour réduire la dissémination des cellules tumorales pendant la chirurgie est actuellement une ligature précoce des veines drainant la tumeur avant la manipulation et la mobilisation de la masse tumorale. Cette méthode ne peut être employée que dans des entités tumorales drainées par une ou quelques veines bien définies telles que le cancer du poumon ou le cancer colorectal, dans lesquelles cette méthode est appliquée avec succès. Dans d'autres tumeurs, qui sont drainées par plusieurs petits vaisseaux et/ou initialement inaccessibles (par exemple, les tumeurs hépatiques) ou dans lesquelles la veine drainant la tumeur ne peut pas être occluse pendant des périodes prolongées (par exemple, la veine porte drainant les tumeurs de la tête pancréatique ), cette approche "vein first" ou "no touch" n'est pas applicable. Etant donné qu'en particulier dans les tumeurs pancréatiques, la récidive hépatique survient souvent après résection curative et conduit inévitablement au décès du patient, cela représente un problème clinique majeur.

Environ 5 % des patients atteints de cancer prennent des médicaments permanents avec un inhibiteur plaquettaire (IP), principalement de l'acide acétylsalicylique (AAS, aspirine) pour une indication cardiaque. L'AAS est généralement pris par voie orale à une dose de 100 mg une fois par jour et plusieurs études et méta-analyses ont montré que la prise périopératoire d'AAS à cette dose standard n'entraîne qu'une légère augmentation du risque de saignement. Par conséquent, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire avec de l'aspirine seule est poursuivie de nos jours en période périopératoire et est classée comme sûre.

Les médicaments à base d'AAS entraînent une augmentation de la survie globale dans plusieurs entités cancéreuses. Une méta-analyse de 22 études évaluant la survie des patients atteints d'un cancer colorectal dépendant du traitement à l'AAS a révélé un avantage significatif en termes de survie pour les patients sous traitement continu à l'AAS par rapport aux patients qui n'ont pas pris d'AAS ou qui ont arrêté de prendre de l'AAS avant ou au moment du traitement. diagnostic de tumeur.

Jusqu'à présent, malgré de nombreuses preuves précliniques, seules quelques études cliniques ont étudié l'effet du traitement à l'AAS sur la PDAC. Des données rétrospectives récemment publiées indiquent une amélioration significative de la survie après résection curative de la PDAC pour les patients sous traitement périopératoire à faible dose d'ASA, ce qui est directement attribuable à une incidence postopératoire réduite de métastases à distance. Une méta-analyse préliminaire (incorporant une deuxième étude portant sur le traitement par l'AAS dans la PDAC) confirme l'amélioration significative de la survie sans maladie après résection de la PDAC chez les patients sous inhibition plaquettaire permanente avec l'AAS. Il existe également des preuves d'une incidence réduite de métastases à distance sous traitement ASA dans d'autres entités tumorales.

Les enquêteurs émettent l'hypothèse que la raison de l'incidence réduite des métastases à distance obtenues par l'ASA est la protection inhibée des CTC par les plaquettes.

En conclusion, l'inhibition plaquettaire périopératoire avec l'AAS peut réduire considérablement l'incidence postopératoire des métastases hématogènes avec une toxicité et un risque très faibles pour les patients atteints de PDAC. Malgré ce rapport bénéfice/risque favorable, aucun essai prospectif contrôlé randomisé portant sur ce traitement n'a été mené. En conséquence et malgré ses avantages potentiels, le traitement périopératoire par AAS chez les patients subissant une résection de la tête pancréatique pour des indications malignes n'est actuellement généralement pas recommandé.

L'objectif de cet essai randomisé contrôlé multicentrique est donc d'étudier l'impact du traitement périopératoire par AAS sur la survenue de métastases hématogènes, la survie et les complications périopératoires chez les patients subissant une résection de la tête pancréatique (pancréaticoduodénectomie préservant le pylore / procédure Traverso-Longmire) pour PDAC.