Okołooperacyjne hamowanie płytek krwi kwasem acetylosalicylowym u pacjentów z resekcyjnymi guzami głowy trzustki (ASAP)

Z niewielkimi objawami, szybkim postępem i wczesnymi przerzutami rak trzustki (gruczolakorak przewodowy trzustki, PDAC) jest trzecią najczęstszą przyczyną zgonów z powodu raka na świecie. We wczesnych stadiach PDAC podstawą leczenia jest resekcja chirurgiczna, po której następuje uzupełniająca chemioterapia. Niestety u większości chorych dochodzi do nawrotu guza (najczęściej w wątrobie) pomimo całkowitej resekcji i leczenia uzupełniającego. Ten wczesny nawrót pooperacyjny jest wynikiem przedoperacyjnych, niewykrytych mikroprzerzutów i, co najważniejsze, jatrogennego rozsiewu krążących komórek nowotworowych (CTC) w wyniku chirurgicznej manipulacji guzem podczas resekcji. CTC można wykryć u większości pacjentów z PDAC i korelować z gorszym całkowitym przeżyciem.

Przetrwanie CTC w nieprzyjaznym środowisku krążenia wymaga odporności na siły fizyczne (tj. Turbulencje, naprężenia ścinające), ale także mechanizmów ucieczki immunologicznej, aby uniknąć usuwania przez komórki odpornościowe, takie jak komórki NK. CTC są wysoce heterogenne iw większości nie powodują nowotworów. Liczba innych jądrzastych komórek krwi, takich jak leukocyty, znacznie przekracza liczbę CTC; w wielu guzach litych, w tym PDAC, średnia liczba (wykrywalnych) CTC jest mniejsza niż 10 komórek/ml pełnej krwi. Świadczy to o nieefektywności procesu przerzutowego, co przynajmniej częściowo wynika z wczesnego klirensu CTC po przedostaniu się do krwioobiegu.

Po wejściu do krążenia pierwszymi komórkami, z którymi CTC mają bezpośredni kontakt, są płytki krwi. Prowadzi to do aktywacji płytek krwi i agregacji na CTC, które w ten sposób są otoczone i chronione przed wrogim środowiskiem w krążeniu. Efekt ten jest widoczny w wielu, ale nie we wszystkich CTC, obecnie badane są podstawowe mechanizmy molekularne. Można sobie wyobrazić, że nie tylko siły ścinające i turbulencje mają mniejszy wpływ na CTC otoczone płytkami krwi, ale także komórki odpornościowe (np. Komórki NK) w krwiobiegu rzadziej wykrywają i eliminują CTC, a przeciwciała terapeutyczne mają mniej miejsc wiążących.

Prawdopodobnie najbardziej decydującymi dniami w życiu pacjentów z rakiem są te, w których przechodzą operację usunięcia guza. W przypadku większości guzów litych operacja jest częścią wszystkich schematów leczenia. Jednak występowanie przerzutów odległych często ogranicza możliwości operacji, albo dlatego, że nie wszystkie zmiany przerzutowe nadają się do resekcji, albo z powodu szybko nawracających przerzutów po operacji. U wielu pacjentów choroba rozsiana rozwija się wcześnie po radykalnej resekcji guza, który początkowo nie dawał przerzutów. Istnieje kilka potencjalnych przyczyn tego zjawiska, przede wszystkim immunosupresja wynikająca z poważnej operacji i jatrogenne rozprzestrzenianie się CTC podczas operacji. Immunosupresję związaną z zabiegami chirurgicznymi rozwiązuje się poprzez ciągłe doskonalenie medycyny okołooperacyjnej, takiej jak prehabilitacja lub programy wczesnej rekonwalescencji/szybkiej ścieżki, a także minimalnie inwazyjne procedury chirurgiczne, gdy tylko jest to możliwe. Jednak dotychczas podjęto niewiele działań w celu ograniczenia jatrogennego rozsiewu komórek nowotworowych podczas operacji PDAC.

Podczas operacji onkologicznej guz jest nieuchronnie dotykany, manipulowany, a nawet ściskany, ponieważ musi być mobilizowany z otoczenia, przy jednoczesnym ograniczeniu uszkodzenia sąsiednich struktur. Ta manipulacja guzem prowadzi do jatrogennego rozsiewu CTC. Jedynym stosowanym klinicznie środkiem ograniczającym rozprzestrzenianie się komórek nowotworowych podczas operacji jest obecnie wczesne podwiązanie żył odprowadzających guz przed manipulacją i mobilizacją masy guza. Metodę tę można zastosować tylko w jednostkach nowotworowych, które są drenowane przez jedną lub kilka dobrze odgraniczonych żył, takich jak rak płuca czy rak jelita grubego, w których metoda ta jest z powodzeniem stosowana. W innych guzach, które są odprowadzane przez wiele małych i/lub początkowo niedostępnych naczyń (np. guzy wątroby) lub w których żyła drenująca guza nie może być zablokowana przez dłuższy czas (np. guzy głowy trzustki drenujące żyłę wrotną ), to podejście „najpierw żyła” lub „bez dotykania” nie ma zastosowania. Ponieważ zwłaszcza w przypadku guzów trzustki nawrót choroby często występuje po resekcji leczniczej i nieuchronnie prowadzi do śmierci pacjenta, stanowi to poważny problem kliniczny.

Około 5% pacjentów z rakiem przyjmuje stale leki hamujące działanie płytek (PI), przede wszystkim kwas acetylosalicylowy (ASA, aspiryna) ze wskazań kardiologicznych. ASA jest zwykle przyjmowany doustnie w dawce 100 mg raz dziennie, a kilka badań i metaanaliz wykazało, że okołooperacyjne przyjmowanie ASA w tej standardowej dawce prowadzi jedynie do nieznacznego zwiększenia ryzyka krwawienia. Dlatego hamowanie agregacji płytek za pomocą samej aspiryny jest obecnie kontynuowane w okresie okołooperacyjnym i klasyfikowane jako bezpieczne.

Leki ASA prowadzą do zwiększenia całkowitego przeżycia w kilku jednostkach nowotworowych. Metaanaliza 22 badań oceniających przeżycie pacjentów z rakiem jelita grubego w zależności od leczenia ASA wykazała istotną przewagę przeżycia pacjentów stosujących ciągłe leczenie ASA w porównaniu z pacjentami, którzy nie przyjmowali ASA lub zakończyli przyjmowanie ASA przed lub w momencie diagnoza nowotworu.

Jak dotąd, pomimo wielu dowodów przedklinicznych, tylko kilka badań klinicznych dotyczyło wpływu leczenia ASA na PDAC. Niedawno opublikowane dane retrospektywne wskazują na istotnie lepsze przeżycie po wyleczalnej resekcji PDAC u pacjentów otrzymujących w okresie okołooperacyjnym małe dawki ASA, co można bezpośrednio przypisać zmniejszonej pooperacyjnej częstości występowania przerzutów odległych. Wstępna metaanaliza (obejmująca drugie badanie oceniające leczenie ASA w PDAC) potwierdza znamienną poprawę przeżycia wolnego od choroby po resekcji PDAC u pacjentów poddanych trwałemu zahamowaniu płytek krwi za pomocą ASA. Istnieją również dowody na zmniejszenie częstości występowania przerzutów odległych podczas leczenia ASA w innych jednostkach nowotworowych.

Badacze wysuwają hipotezę, że przyczyną zmniejszonej częstości występowania przerzutów odległych osiągniętej dzięki ASA jest hamowana przez płytki krwi ochrona CTC.

Podsumowując, okołooperacyjne hamowanie płytek krwi za pomocą ASA może drastycznie zmniejszyć pooperacyjną częstość przerzutów krwiopochodnych przy bardzo niskiej toksyczności i ryzyku dla pacjentów z PDAC. Pomimo tego korzystnego stosunku korzyści do ryzyka nie przeprowadzono prospektywnych, randomizowanych badań kontrolowanych oceniających to leczenie. W rezultacie, pomimo potencjalnych korzyści, okołooperacyjne leczenie ASA u chorych poddawanych resekcji głowy trzustki ze wskazań złośliwych nie jest obecnie generalnie zalecane.

Celem tego wieloośrodkowego badania z randomizacją i grupą kontrolną jest zatem zbadanie wpływu leczenia ASA w okresie okołooperacyjnym na występowanie przerzutów krwiopochodnych, przeżycie i powikłania okołooperacyjne u pacjentów poddawanych resekcji głowy trzustki (pankreatoduodenektomia z zachowaniem odźwiernika / procedura Traverso-Longmire) z powodu PDAC.