Периоперационное ингибирование тромбоцитов ацетилсалициловой кислотой у пациентов с резектабельными опухолями головки поджелудочной железы (ASAP)

Рак поджелудочной железы с небольшим количеством симптомов, быстрым прогрессированием и ранним метастазированием (аденокарцинома протоков поджелудочной железы, PDAC) является третьей ведущей причиной смерти от рака во всем мире. На ранних стадиях PDAC хирургическая резекция с последующей адъювантной химиотерапией является основой лечения. К сожалению, у большинства пациентов развивается рецидив опухоли (чаще всего в печени), несмотря на полную резекцию и адъювантное лечение. Этот ранний послеоперационный рецидив является результатом дооперационно присутствующих невыявленных микрометастаз и, что наиболее важно, ятрогенной диссеминации циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК) в результате хирургических манипуляций с опухолью во время резекции. ЦОК могут быть обнаружены у большинства пациентов с PDAC и коррелируют с худшей общей выживаемостью.

Выживание ЦОК во враждебной среде кровообращения требует сопротивления физическим силам (например, турбулентности, сдвиговому напряжению), а также механизмов иммунного ускользания, позволяющих избежать клиренса иммунными клетками, такими как естественные клетки-киллеры (NK). ЦОК очень гетерогенны и в большинстве своем не являются онкогенными. Количество других ядерных клеток крови, таких как лейкоциты, значительно превышает количество ЦОК; во многих солидных опухолях, включая PDAC, среднее количество (выявляемых) ЦОК составляет менее 10 клеток/мл цельной крови. Это свидетельствует о неэффективности метастатического процесса, который, по крайней мере частично, является результатом раннего клиренса ЦОК после попадания в кровоток.

После поступления в кровоток первыми клетками, с которыми ЦОК вступают в непосредственный контакт, являются тромбоциты. Это приводит к активации тромбоцитов и агрегации на ЦОК, которые, таким образом, окутываются и защищаются от враждебной среды в кровотоке. Этот эффект наблюдается во многих, но не во всех ЦКО, лежащие в его основе молекулярные механизмы в настоящее время изучаются. Можно предположить, что не только силы сдвига и турбулентность оказывают меньшее влияние на ЦОК, окруженные тромбоцитами, но также и то, что иммунные клетки (например, NK-клетки) в кровотоке с меньшей вероятностью обнаруживают и уничтожают ЦОК, а терапевтические антитела имеют меньше сайтов связывания.

Возможно, самые решающие дни в жизни больных раком — это когда им делают операцию по удалению опухоли. Для большинства солидных опухолей хирургическое вмешательство является частью всех лечебных схем. Однако появление отдаленных метастазов часто ограничивает возможности хирургического вмешательства либо потому, что не все метастатические поражения операбельны, либо из-за быстро рецидивирующего метастатического заболевания после операции. У многих пациентов развивается диссеминированное заболевание сразу после радикальной резекции изначально неметастатической опухоли. Существует несколько потенциальных причин этого явления, наиболее заметной из которых является иммуносупрессия в результате обширной хирургической операции и ятрогенная диссеминация ЦОК во время операции. Иммуносупрессия, связанная с хирургическим вмешательством, решается путем постоянного совершенствования периоперационной медицины, такой как преабилитация или программы раннего восстановления / ускоренного лечения, а также минимально инвазивные хирургические процедуры, когда это возможно. Однако до сих пор было предпринято лишь несколько мер для уменьшения ятрогенной диссеминации опухолевых клеток во время операции PDAC.

Во время онкологической хирургии к опухоли неизбежно прикасаются, манипулируют ею или даже сдавливают, поскольку ее необходимо мобилизовать из ее окружения, ограничивая при этом повреждение соседних структур. Эта манипуляция с опухолью приводит к ятрогенной диссеминации ЦОК. Единственной клинически используемой мерой для уменьшения диссеминации опухолевых клеток во время операции в настоящее время является ранняя перевязка вен, дренирующих опухоль, до манипуляций и мобилизации опухолевой массы. Этот метод можно использовать только при опухолевых образованиях, дренированных одной или несколькими четко определенными венами, таких как рак легкого или колоректальный рак, при которых этот метод успешно применяется. При других опухолях, которые дренируются множественными мелкими и/или изначально недоступными сосудами (например, опухоли печени) или в которых вена, дренирующая опухоль, не может быть окклюзирована в течение длительного периода времени (например, воротная вена, дренирующая опухоли головки поджелудочной железы). ), этот подход «сначала жила» или «без прикосновения» неприменим. Поскольку, особенно при опухолях поджелудочной железы, рецидив печени часто возникает после лечебной резекции и неизбежно приводит к смерти пациента, это представляет собой серьезную клиническую проблему.

Приблизительно 5% больных раком постоянно принимают лекарства с ингибированием тромбоцитов (ИП), в первую очередь ацетилсалициловую кислоту (АСК, аспирин) по сердечным показаниям. АСК обычно принимают перорально в дозе 100 мг один раз в день, и несколько исследований и метаанализов показали, что периоперационный прием АСК в этой стандартной дозе приводит лишь к незначительному увеличению риска кровотечения. Таким образом, ингибирование агрегации тромбоцитов только аспирином в настоящее время продолжается периоперационно и классифицируется как безопасное.

Лечение АСК приводит к увеличению общей выживаемости при некоторых онкологических заболеваниях. Метаанализ 22 исследований, оценивающих выживаемость пациентов с колоректальным раком в зависимости от лечения АСК, выявил значительное преимущество в выживаемости у пациентов, продолжающих лечение АСК, по сравнению с пациентами, которые не принимали АСК или прекратили прием АСК до или во время лечения. диагностика опухоли.

До сих пор, несмотря на многочисленные доклинические данные, только несколько клинических исследований изучали влияние лечения АСК на PDAC. Недавно опубликованные ретроспективные данные указывают на значительное улучшение выживаемости после радикальной резекции АПЖ у пациентов, получавших периоперационные низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, что напрямую связано со снижением послеоперационной частоты отдаленных метастазов. Предварительный метаанализ (включающий второе исследование, посвященное лечению АСК при АПЖ) подтверждает значительное улучшение безрецидивной выживаемости после резекции АПЖ у пациентов с постоянным ингибированием тромбоцитов с помощью АСК. Имеются также данные о снижении частоты отдаленных метастазов при лечении АСК при других опухолевых образованиях.

Исследователи предполагают, что причиной снижения частоты отдаленных метастазов, достигнутого с помощью АСК, является ингибирование опосредованной тромбоцитами защиты ЦОК.

В заключение, периоперационное ингибирование тромбоцитов с помощью АСК может резко снизить послеоперационную частоту гематогенных метастазов с очень низкой токсичностью и риском для пациентов с PDAC. Несмотря на такое благоприятное соотношение пользы и риска, проспективных рандомизированных контролируемых исследований этого лечения не проводилось. В результате, несмотря на потенциальные преимущества, периоперационное лечение АСК у пациентов, перенесших резекцию головки поджелудочной железы по злокачественным показаниям, в настоящее время обычно не рекомендуется.

Таким образом, целью этого многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования является изучение влияния периоперационного лечения АСК на возникновение гематогенных метастазов, выживаемость и периоперационные осложнения у пациентов, перенесших резекцию головки поджелудочной железы (панкреатодуоденальная резекция с сохранением привратника / процедура Траверсо-Лонгмайра) по поводу PDAC.