Perioperativ trombocythæmning med acetylsalicylsyre hos patienter med resektable tumorer i bugspytkirtelhovedet (ASAP)

Med få symptomer er hurtig progression og tidlig metastasering af bugspytkirtelkræft (pancreas ductal adenocarcinoma, PDAC) den tredje hyppigste årsag til kræftdød på verdensplan. I de tidlige stadier af PDAC er kirurgisk resektion efterfulgt af adjuverende kemoterapi grundpillen i behandlingen. Desværre udvikler størstedelen af ​​patienterne tumortilbagefald (oftest i leveren) på trods af fuldstændig resektion og adjuverende behandling. Dette tidlige postoperative recidiv er et resultat af præoperativt tilstedeværende, uopdagede mikrometastaser og, vigtigst af alt, iatrogen spredning af cirkulerende tumorceller (CTC'er) ved kirurgisk manipulation af tumoren under resektion. CTC'er kan påvises i størstedelen af ​​PDAC-patienter og korrelerer med dårligere samlet overlevelse.

Overlevelse af CTC'er i det fjendtlige cirkulationsmiljø kræver modstand mod fysiske kræfter (dvs. turbulens, forskydningsstress), men også immune flugtmekanismer for at undgå clearance af immunceller såsom naturlige dræberceller (NK). CTC'er er meget heterogene og i de fleste tilfælde ikke-tumorogene. Antallet af andre nukleerede blodceller, såsom leukocytter, overstiger i høj grad antallet af CTC'er; i mange solide tumorer, herunder PDAC, er det gennemsnitlige antal (påviselige) CTC'er mindre end 10 celler/ml fuldblod. Dette demonstrerer ineffektiviteten af ​​den metastatiske proces, som i det mindste delvist er et resultat af tidlig clearance af CTC'er efter indtræden i blodbanen.

Efter ind i cirkulationen er de første celler, som CTC'er kommer i direkte kontakt med, blodplader. Dette fører til aktivering af blodplader og aggregering på CTC'erne, som dermed er indhyllet og beskyttet mod det fjendtlige miljø i kredsløbet. Denne effekt ses i mange, men ikke alle CTC'er, de underliggende molekylære mekanismer er i øjeblikket ved at blive undersøgt. Det er tænkeligt, at ikke kun forskydningskræfter og turbulens har mindre indflydelse på CTC'er omsluttet af blodplader, men også at immunceller (f.eks. NK-celler) i blodbanen er mindre tilbøjelige til at opdage og eliminere CTC'er, og terapeutiske antistoffer har færre bindingssteder.

De nok mest afgørende dage i kræftpatienters liv er, når de skal opereres for tumorresektion. For de fleste solide tumorer er kirurgi en del af alle helbredende behandlingsregimer. Imidlertid bringer forekomsten af ​​fjernmetastaser ofte kirurgi til sine grænser, enten fordi ikke alle metastatiske læsioner er resekterbare, eller på grund af hurtigt tilbagevendende metastatisk sygdom efter operationen. Mange patienter udvikler dissemineret sygdom tidligt efter kurativ resektion af en initialt ikke-metastatisk tumor. Der er flere potentielle årsager bag dette fænomen, mest fremtrædende immunsuppression som følge af større operationer og iatrogene spredning af CTC'er under operationen. Kirurgi-relateret immunsuppression behandles ved kontinuerlig forbedring af perioperativ medicin såsom præhabilitering eller tidlig genopretning/fast-track-programmer samt minimalt invasive kirurgiske procedurer, når det er muligt. Imidlertid er der indtil nu kun truffet få foranstaltninger for at reducere iatrogen spredning af tumorceller under PDAC-kirurgi.

Under kræftoperationer bliver tumoren uundgåeligt rørt, manipuleret eller endda klemt, da den skal mobiliseres fra omgivelserne, samtidig med at skaden på tilstødende strukturer begrænses. Denne manipulation af tumoren fører til iatrogen CTC-spredning. Den eneste klinisk anvendte foranstaltning til at reducere tumorcellespredning under operation er i øjeblikket en tidlig ligering af tumordrænende vener før manipulation og mobilisering af tumormassen. Denne metode kan kun anvendes i tumorenheder, der drænes af en eller få veldefinerede vener, såsom lungekræft eller tyktarmskræft, hvor denne metode anvendes med succes. I andre tumorer, som drænes af flere små og/eller i starten utilgængelige kar (f.eks. hepatiske tumorer), eller hvor den tumordrænende vene ikke kan tilstoppes i længere perioder (f.eks. portvenedrænende tumorer i bugspytkirtelhovedet ), denne "vene først" eller "ingen berøring" tilgang er ikke anvendelig. Da levertilbagefald især i bugspytkirteltumorer ofte forekommer efter kurativ resektion og uundgåeligt fører til patientens død, repræsenterer dette et stort klinisk problem.

Cirka 5 % af kræftpatienterne er på permanent medicin med blodpladehæmning (PI), mest fremtrædende acetylsalicylsyre (ASA, aspirin) til en hjerteindikation. ASA indtages normalt oralt i en dosis på 100 mg én gang dagligt, og adskillige undersøgelser og metaanalyser har vist, at perioperativt ASA-indtag ved denne standarddosis kun fører til en let øget risiko for blødning. Derfor fortsættes blodpladeaggregationshæmning med aspirin alene perioperativt i dag og er klassificeret som sikker.

ASA-medicin fører til øget samlet overlevelse i flere kræftenheder. En meta-analyse af 22 undersøgelser, der evaluerede overlevelse af kolorektal cancerpatienter i afhængighed af ASA-behandling afslørede en signifikant overlevelsesfordel for patienter med kontinuerlig ASA-behandling sammenlignet med patienter, der ikke tog ASA eller afsluttede ASA-indtagelsen før eller på tidspunktet for tumor diagnose.

Indtil videre, trods rigelig præklinisk evidens, har kun få kliniske studier undersøgt effekten af ​​ASA-behandling på PDAC. For nylig offentliggjorte retrospektive data indikerer en signifikant forbedret overlevelse efter kurativ resektion af PDAC for patienter med perioperativ lavdosis ASA-medicin, hvilket direkte kan tilskrives en reduceret postoperativ forekomst af fjernmetastaser. En foreløbig meta-analyse (der omfatter en anden undersøgelse, der undersøger ASA-behandling i PDAC) bekræfter den signifikant forbedrede sygdomsfri overlevelse efter resektion af PDAC hos patienter under permanent blodpladehæmning med ASA. Der er også tegn på en reduceret forekomst af fjernmetastaser under ASA-behandling i andre tumorenheder.

Efterforskerne antager, at årsagen til den reducerede forekomst af fjernmetastaser opnået af ASA er den hæmmede blodplademedierede beskyttelse af CTC'er.

Som konklusion kan perioperativ blodpladehæmning med ASA drastisk reducere den postoperative forekomst af hæmatogene metastaser med meget lav toksicitet og risiko for patienter med PDAC. På trods af dette gunstige forhold mellem fordele og risiko er der ikke udført nogen prospektive, randomiserede kontrollerede forsøg, der undersøger denne behandling. Som et resultat og på trods af dets potentielle fordele anbefales perioperativ ASA-behandling til patienter, der gennemgår resektion af bugspytkirtelhovedet for maligne indikationer, i øjeblikket ikke generelt.

Formålet med dette multicentriske randomiserede-kontrollerede forsøg er derfor at undersøge indvirkningen af ​​perioperativ ASA-behandling på forekomsten af ​​hæmatogene metastaser, overlevelse og perioperative komplikationer hos patienter, der gennemgår pancreas hovedresektion (pylorus-bevarende pancreaticoduodenectomy / Traverso-LongPDAC-procedure).