Perioperative Thrombozytenhemmung mit Acetylsalicylsäure bei Patienten mit resezierbaren Tumoren des Pankreaskopfes (ASAP)

Mit wenigen Symptomen, schneller Progression und früher Metastasierung ist Bauchspeicheldrüsenkrebs (pankreatisches duktales Adenokarzinom, PDAC) weltweit die dritthäufigste Krebstodesursache. In frühen Stadien von PDAC ist die chirurgische Resektion gefolgt von einer adjuvanten Chemotherapie die Hauptstütze der Behandlung. Leider entwickelt die Mehrheit der Patienten trotz vollständiger Resektion und adjuvanter Behandlung ein Tumorrezidiv (am häufigsten in der Leber). Dieses frühe postoperative Rezidiv ist das Ergebnis präoperativ vorhandener, unentdeckter Mikrometastasen und vor allem einer iatrogenen Streuung zirkulierender Tumorzellen (CTCs) durch chirurgische Manipulation des Tumors während der Resektion. CTCs können bei der Mehrzahl der PDAC-Patienten nachgewiesen werden und korrelieren mit einem schlechteren Gesamtüberleben.

Das Überleben von CTCs in der feindlichen Umgebung des Kreislaufs erfordert Widerstand gegen physikalische Kräfte (d. h. Turbulenzen, Scherspannungen), aber auch Abwehrmechanismen des Immunsystems, um eine Clearance durch Immunzellen wie natürliche Killerzellen (NK) zu vermeiden. CTCs sind sehr heterogen und mehrheitlich nicht tumorigen. Die Zahl anderer kernhaltiger Blutzellen wie Leukozyten übersteigt die Zahl der CTCs bei weitem; Bei vielen soliden Tumoren, einschließlich PDAC, beträgt die durchschnittliche Anzahl an (nachweisbaren) CTCs weniger als 10 Zellen/ml Vollblut. Dies demonstriert die Ineffizienz des metastatischen Prozesses, der zumindest teilweise ein Ergebnis der frühen Clearance von CTCs nach Eintritt in den Blutstrom ist.

Nach dem Eintritt in den Kreislauf sind die ersten Zellen, mit denen CTCs in direkten Kontakt kommen, Blutplättchen. Dies führt zur Aktivierung von Blutplättchen und zur Aggregation auf den CTCs, die somit umhüllt und vor der feindlichen Umgebung im Kreislauf geschützt sind. Dieser Effekt wird in vielen, aber nicht allen CTCs beobachtet, die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen werden derzeit untersucht. Denkbar ist, dass nicht nur Scherkräfte und Turbulenzen einen geringeren Einfluss auf von Thrombozyten umhüllte CTCs haben, sondern dass auch Immunzellen (z. NK-Zellen) im Blutkreislauf erkennen und eliminieren CTCs mit geringerer Wahrscheinlichkeit, und therapeutische Antikörper haben weniger Bindungsstellen.

Die wohl entscheidendsten Tage im Leben von Krebspatienten sind die Operationen zur Tumorresektion. Bei den meisten soliden Tumoren ist die Operation Teil aller kurativen Behandlungsschemata. Das Auftreten von Fernmetastasen bringt die Operation jedoch oft an ihre Grenzen, entweder weil nicht alle metastatischen Läsionen resezierbar sind, oder aufgrund einer schnell rezidivierenden Metastasierung nach der Operation. Viele Patienten entwickeln früh nach kurativer Resektion eines ursprünglich nicht metastasierten Tumors eine disseminierte Erkrankung. Es gibt mehrere mögliche Gründe für dieses Phänomen, vor allem die Immunsuppression infolge größerer Operationen und die iatrogene Verbreitung von CTCs während der Operation. Die operationsbedingte Immunsuppression wird durch kontinuierliche Verbesserung der perioperativen Medizin wie Prähabilitations- oder Frühregenerations-/Fast-Track-Programme sowie minimalinvasive chirurgische Verfahren, wann immer möglich, angegangen. Bisher wurden jedoch nur wenige Maßnahmen ergriffen, um die iatrogene Ausbreitung von Tumorzellen während einer PDAC-Operation zu reduzieren.

Während einer Krebsoperation wird der Tumor zwangsläufig berührt, manipuliert oder sogar gequetscht, da er von seiner Umgebung mobilisiert werden muss, während gleichzeitig die Schädigung benachbarter Strukturen begrenzt werden muss. Diese Manipulation des Tumors führt zu einer iatrogenen CTC-Verbreitung. Die einzige klinisch angewandte Maßnahme zur Verringerung der Ausbreitung von Tumorzellen während der Operation ist derzeit eine frühzeitige Ligatur tumordrainierender Venen vor der Manipulation und Mobilisierung der Tumormasse. Diese Methode kann nur bei Tumorentitäten eingesetzt werden, die durch eine oder wenige gut definierte Venen drainiert werden, wie Lungenkrebs oder Darmkrebs, bei denen diese Methode erfolgreich angewendet wird. Bei anderen Tumoren, die von vielen kleinen und/oder zunächst unzugänglichen Gefäßen drainiert werden (z. B. Lebertumoren) oder bei denen die tumorableitende Vene nicht über längere Zeit verschlossen werden kann (z. B. Pfortader bei Pankreaskopftumoren). ), ist dieser „Vene First“- oder „No Touch“-Ansatz nicht anwendbar. Da insbesondere bei Pankreastumoren nach kurativer Resektion häufig ein Leberrezidiv auftritt und zwangsläufig zum Tod des Patienten führt, stellt dies ein großes klinisches Problem dar.

Ungefähr 5 % der Krebspatienten nehmen eine dauerhafte Medikation mit Thrombozytenhemmung (PI), am prominentesten Acetylsalicylsäure (ASS, Aspirin) für eine kardiale Indikation. ASS wird üblicherweise in einer Dosierung von 100 mg einmal täglich oral eingenommen und mehrere Studien und Metaanalysen haben gezeigt, dass die perioperative ASS-Einnahme in dieser Standarddosierung nur zu einem leicht erhöhten Blutungsrisiko führt. Daher wird die Thrombozytenaggregationshemmung mit Aspirin allein heute perioperativ fortgeführt und als sicher eingestuft.

Die ASS-Medikation führt bei mehreren Krebsentitäten zu einem verlängerten Gesamtüberleben. Eine Metaanalyse von 22 Studien, die das Überleben von Darmkrebspatienten in Abhängigkeit von der ASS-Behandlung untersuchten, ergab einen signifikanten Überlebensvorteil für Patienten mit kontinuierlicher ASS-Behandlung im Vergleich zu Patienten, die ASS nicht einnahmen oder die ASS-Einnahme vor oder zum Zeitpunkt beendeten Tumordiagnose.

Bisher haben trotz zahlreicher präklinischer Beweise nur wenige klinische Studien die Wirkung einer ASS-Behandlung auf PDAC untersucht. Kürzlich veröffentlichte, retrospektive Daten weisen auf ein signifikant verbessertes Überleben nach kurativer Resektion von PDAC für Patienten mit perioperativer niedrig dosierter ASS-Medikation hin, was direkt auf eine reduzierte postoperative Inzidenz von Fernmetastasen zurückzuführen ist. Eine vorläufige Metaanalyse (einschließlich einer zweiten Studie zur Untersuchung der ASS-Behandlung bei PDAC) bestätigt das signifikant verbesserte krankheitsfreie Überleben nach Resektion von PDAC bei Patienten unter permanenter Thrombozytenhemmung mit ASS. Auch bei anderen Tumorentitäten gibt es Hinweise auf eine verringerte Inzidenz von Fernmetastasen unter ASS-Behandlung.

Die Forscher vermuten, dass der Grund für die durch ASS erreichte verringerte Inzidenz von Fernmetastasen der gehemmte Thrombozyten-vermittelte Schutz von CTCs ist.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die perioperative Thrombozytenhemmung mit ASS die postoperative Inzidenz hämatogener Metastasen bei sehr geringer Toxizität und geringem Risiko für Patienten mit PDAC drastisch reduzieren kann. Trotz dieses günstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses wurden keine prospektiven, randomisierten, kontrollierten Studien zu dieser Behandlung durchgeführt. Daher wird die perioperative ASS-Behandlung bei Patienten, die sich einer Resektion des Pankreaskopfes wegen maligner Indikation unterziehen, trotz ihres potenziellen Nutzens derzeit nicht allgemein empfohlen.

Das Ziel dieser multizentrischen randomisierten kontrollierten Studie ist es daher, den Einfluss einer perioperativen ASS-Behandlung auf das Auftreten hämatogener Metastasen, das Überleben und perioperative Komplikationen bei Patienten zu untersuchen, die sich einer Pankreaskopfresektion (pyloruserhaltende Pankreatikoduodenektomie / Traverso-Longmire-Operation) bei PDAC unterziehen.