Inhibición plaquetaria perioperatoria con ácido acetilsalicílico en pacientes con tumores resecables de cabeza de páncreas (ASAP)

Con pocos síntomas, progresión rápida y metástasis tempranas, el cáncer de páncreas (adenocarcinoma ductal pancreático, PDAC) es la tercera causa de muerte por cáncer en todo el mundo. En las primeras etapas de PDAC, la resección quirúrgica seguida de quimioterapia adyuvante es el pilar del tratamiento. Desafortunadamente, la mayoría de los pacientes desarrollan recurrencia del tumor (más frecuentemente en el hígado) a pesar de la resección completa y el tratamiento adyuvante. Esta recurrencia posoperatoria temprana es el resultado de micrometástasis no detectadas preoperatoriamente y, lo que es más importante, la diseminación iatrogénica de células tumorales circulantes (CTC) por manipulación quirúrgica del tumor durante la resección. Las CTC se pueden detectar en la mayoría de los pacientes con PDAC y se correlacionan con una peor supervivencia general.

La supervivencia de las CTC en el entorno hostil de la circulación requiere resistencia a las fuerzas físicas (es decir, turbulencia, tensión de cizallamiento), pero también mecanismos de escape inmunitarios para evitar la eliminación por parte de las células inmunitarias, como las células asesinas naturales (NK). Las CTC son muy heterogéneas y, en su mayoría, no tumorigénicas. El número de otras células sanguíneas nucleadas, como los leucocitos, supera con creces el número de CTC; en muchos tumores sólidos, incluido el PDAC, el número medio de CTC (detectables) es inferior a 10 células/ml de sangre total. Esto demuestra la ineficiencia del proceso metastásico, que es, al menos parcialmente, el resultado de la eliminación temprana de las CTC después de ingresar al torrente sanguíneo.

Después de entrar en circulación, las primeras células con las que las CTC entran en contacto directo son las plaquetas. Esto conduce a la activación de las plaquetas y la agregación de las CTC, que de este modo quedan envueltas y protegidas del entorno hostil en la circulación. Este efecto se observa en muchos, pero no en todos los CTC, los mecanismos moleculares subyacentes se están investigando actualmente. Es concebible que no solo las fuerzas de cizallamiento y la turbulencia tengan menos influencia en las CTC envueltas por plaquetas, sino también que las células inmunitarias (p. Las células NK) en el torrente sanguíneo tienen menos probabilidades de detectar y eliminar las CTC y los anticuerpos terapéuticos tienen menos sitios de unión.

Podría decirse que los días más decisivos en la vida de los pacientes con cáncer son cuando se someten a una cirugía para la resección del tumor. Para la mayoría de los tumores sólidos, la cirugía es parte de todos los regímenes de tratamiento curativo. Sin embargo, la aparición de metástasis a distancia a menudo lleva a la cirugía a sus límites, ya sea porque no todas las lesiones metastásicas son resecables o debido a la enfermedad metastásica que recurre rápidamente después de la cirugía. Muchos pacientes desarrollan enfermedad diseminada poco tiempo después de la resección curativa de un tumor inicialmente no metastásico. Existen varias razones potenciales detrás de este fenómeno, principalmente la inmunosupresión resultante de una cirugía mayor y la diseminación iatrogénica de las CTC durante la cirugía. La inmunosupresión relacionada con la cirugía se aborda mediante la mejora continua de la medicina perioperatoria, como programas de prehabilitación o recuperación temprana/vía rápida, así como procedimientos quirúrgicos mínimamente invasivos, siempre que sea posible. Sin embargo, hasta ahora solo se han tomado algunas medidas para reducir la diseminación iatrogénica de células tumorales durante la cirugía PDAC.

Durante la cirugía del cáncer, el tumor es inevitablemente tocado, manipulado o incluso exprimido, ya que tiene que ser movilizado de su entorno y limitar el daño a las estructuras vecinas. Esta manipulación del tumor conduce a la diseminación iatrogénica de CTC. La única medida clínicamente utilizada para reducir la diseminación de células tumorales durante la cirugía es actualmente una ligadura temprana de las venas de drenaje del tumor antes de la manipulación y movilización de la masa tumoral. Este método sólo puede emplearse en entidades tumorales que son drenadas por una o pocas venas bien definidas como el cáncer de pulmón o el cáncer colorrectal, en las que este método se aplica con éxito. En otros tumores, que son drenados por múltiples vasos pequeños y/o inicialmente inaccesibles (p. ej., tumores hepáticos) o en los que la vena que drena el tumor no se puede ocluir durante períodos prolongados (p. ej., la vena porta que drena tumores de la cabeza del páncreas ), este enfoque de "la vena primero" o "no tocar" no es aplicable. Dado que, especialmente en los tumores pancreáticos, la recidiva hepática se produce a menudo después de la resección curativa y conduce inevitablemente a la muerte del paciente, esto representa un problema clínico importante.

Aproximadamente el 5 % de los pacientes con cáncer reciben medicación permanente con inhibición plaquetaria (PI), sobre todo ácido acetilsalicílico (AAS, aspirina) para una indicación cardiaca. El AAS generalmente se toma por vía oral en una dosis de 100 mg una vez al día y varios estudios y metanálisis han demostrado que la ingesta perioperatoria de AAS en esta dosis estándar solo aumenta ligeramente el riesgo de hemorragia. Por lo tanto, la inhibición de la agregación plaquetaria con aspirina sola se continúa en el perioperatorio hoy en día y se clasifica como segura.

La medicación ASA conduce a una mayor supervivencia general en varias entidades de cáncer. Un metanálisis de 22 estudios que evaluaron la supervivencia de pacientes con cáncer colorrectal dependientes del tratamiento con AAS reveló una ventaja significativa en la supervivencia de los pacientes con tratamiento continuo con AAS en comparación con los pacientes que no tomaron AAS o que suspendieron la ingesta de AAS antes o en el momento del tratamiento. diagnóstico de tumores.

Hasta el momento, a pesar de la amplia evidencia preclínica, solo unos pocos estudios clínicos han investigado el efecto del tratamiento con AAS en el PDAC. Los datos retrospectivos recientemente publicados indican una supervivencia significativamente mejorada después de la resección curativa de PDAC para pacientes con medicación perioperatoria de AAS en dosis bajas, lo que se puede atribuir directamente a una incidencia postoperatoria reducida de metástasis a distancia. Un metanálisis preliminar (que incorpora un segundo estudio que investiga el tratamiento con AAS en PDAC) confirma una supervivencia sin enfermedad significativamente mejorada después de la resección de PDAC en pacientes bajo inhibición plaquetaria permanente con AAS. También hay evidencia de una incidencia reducida de metástasis a distancia bajo tratamiento con AAS en otras entidades tumorales.

Los investigadores plantean la hipótesis de que la razón de la reducción de la incidencia de metástasis a distancia lograda por ASA es la protección inhibida de las CTC mediada por plaquetas.

En conclusión, la inhibición plaquetaria perioperatoria con AAS puede reducir drásticamente la incidencia postoperatoria de metástasis hematógenas con muy baja toxicidad y riesgo para los pacientes con PDAC. A pesar de esta relación beneficio-riesgo favorable, no se han realizado ensayos prospectivos controlados aleatorios que investiguen este tratamiento. Como resultado, ya pesar de sus beneficios potenciales, el tratamiento perioperatorio con AAS en pacientes sometidos a resección de la cabeza del páncreas por indicaciones malignas actualmente no se recomienda en general.

Por lo tanto, el objetivo de este ensayo multicéntrico, aleatorizado y controlado es investigar el impacto del tratamiento perioperatorio con AAS en la aparición de metástasis hematógenas, la supervivencia y las complicaciones perioperatorias en pacientes sometidos a resección de la cabeza pancreática (pancreaticoduodenectomía con preservación del píloro/procedimiento de Traverso-Longmire) por PDAC.