切除可能な膵頭部腫瘍患者におけるアセチルサリチル酸による周術期血小板阻害 (ASAP)

症状がほとんどなく、急速な進行と早期転移を伴う膵臓がん (膵管腺がん、PDAC) は、世界中のがんによる死亡原因の第 3 位です。 PDACの初期段階では、外科的切除とそれに続く補助化学療法が治療の主力です。 残念なことに、患者の大部分は、完全切除と補助治療にもかかわらず、腫瘍の再発を発症します (肝臓で最も頻繁に)。 この早期の術後再発は、術前に存在する未検出の微小転移、および最も重要なことに、切除中の腫瘍の外科的操作による循環腫瘍細胞 (CTC) の医原性播種の結果です。 CTC は PDAC 患者の大部分で検出でき、全生存期間の悪化と相関しています。

敵対的な循環環境で CTC が生存するには、物理​​的な力 (乱流、せん断応力など) に対する耐性が必要ですが、ナチュラル キラー (NK) 細胞などの免疫細胞によるクリアランスを回避するための免疫逃避メカニズムも必要です。 CTC は非常に不均一であり、大部分は非腫瘍原性です。 白血球などの他の有核血球の数は、CTC の数を大幅に上回ります。 PDAC を含む多くの固形腫瘍では、(検出可能な) CTC の平均数は全血 1 mL あたり 10 細胞未満です。 これは、転移プロセスの非効率性を示しています。これは、少なくとも部分的には、血流に入った後のCTCの早期クリアランスの結果です。

循環に入った後、CTC が直接接触する最初の細胞は血小板です。 これにより、血小板が活性化され、CTC が凝集し、循環中の敵対的な環境から保護されます。 この効果は多くの CTC で見られますが、すべての CTC で見られるわけではありません。根底にある分子メカニズムは現在調査中です。 せん断力と乱流は、血小板に包まれた CTC への影響が少ないだけでなく、免疫細胞 (例えば、 血流中の NK 細胞) は、CTC を検出して排除する可能性が低く、治療用抗体の結合部位が少なくなります。

癌患者の人生で最も決定的な日は、おそらく腫瘍切除手術を受ける日です。 ほとんどの固形腫瘍では、手術はすべての根治治療計画の一部です。 しかし、遠隔転移の発生は、すべての転移性病変を切除できるわけではないか、または手術後に転移性疾患が急​​速に再発するため、手術を限界に追い込むことがよくあります。 多くの患者は、最初は非転移性腫瘍の根治的切除後、早期に播種性疾患を発症します。 この現象の背後にはいくつかの潜在的な理由がありますが、最も顕著なのは、大手術による免疫抑制と、手術中の CTC の医原性播種です。 手術関連の免疫抑制は、プレハビリテーションや早期回復/迅速なプログラム、可能な限り低侵襲手術などの周術期医療の継続的な改善によって対処されます。 ただし、これまでのところ、PDAC 手術中の腫瘍細胞の医原性播種を減らすための対策はほとんど講じられていません。

がん手術中、隣接する構造への損傷を制限しながら周囲から動員する必要があるため、腫瘍は必然的に触れたり、操作したり、圧迫したりすることさえあります。 この腫瘍の操作は、医原性 CTC 播種につながります。 現在、手術中の腫瘍細胞の播種を減らすために臨床的に使用されている唯一の手段は、腫瘍塊の操作と動員の前に、腫瘍排出静脈を早期に結紮することです。 この方法は、この方法がうまく適用されている肺がんや結腸直腸がんなど、1 つまたはいくつかの明確に定義された静脈によって排出される腫瘍エンティティでのみ使用できます。 他の腫瘍では、複数の小さい血管や最初はアクセスできない血管（例：肝腫瘍）によって排出されるか、腫瘍排出静脈を長期間閉塞できない場合（例：膵頭部の腫瘍から排出される門脈） ）、この「静脈ファースト」または「ノータッチ」アプローチは適用されません。 特に膵臓の腫瘍では、根治切除後に肝再発を起こすことが多く、必然的に患者の死亡につながるため、臨床上の大きな問題となっています。

がん患者の約 5% は、血小板阻害 (PI) を伴う恒久的な投薬を受けており、最も顕著なのは心臓の適応症のためのアセチルサリチル酸 (ASA、アスピリン) です。 ASA は通常、1 日 1 回 100 mg の用量で経口摂取されます。いくつかの研究とメタ分析では、この標準用量での周術期の ASA 摂取は、出血のリスクをわずかに増加させるだけであることが示されています。 したがって、アスピリン単独による血小板凝集阻害は、今日では周術期に継続されており、安全であると分類されています。

ASA 投薬は、いくつかの癌実体の全生存期間の延長につながります。 ASA 治療に依存した結腸直腸がん患者の生存率を評価した 22 の研究のメタアナリシスにより、ASA 治療を継続した患者は、治療前または治療時点で ASA を服用しなかった患者または ASA 摂取を中止した患者と比較して、有意な生存率の優位性が明らかになりました。腫瘍診断。

これまでのところ、十分な前臨床証拠があるにもかかわらず、PDAC に対する ASA 治療の効果を調査した臨床研究はほとんどありません。 最近発表されたレトロスペクティブ データは、周術期の低用量 ASA 投薬を受けた患者の PDAC の治癒的切除後の生存率が大幅に改善されたことを示しています。これは、術後の遠隔転移発生率の低下に直接起因しています。 予備的なメタアナリシス (PDAC における ASA 治療を調査する 2 つ目の研究を組み込む) では、ASA による永続的な血小板阻害下にある患者の PDAC 切除後の無病生存率が大幅に改善されることが確認されています。 他の腫瘍実体におけるASA治療下での遠隔転移の発生率の低下の証拠もあります。

研究者らは、ASA によって達成された遠隔転移の発生率の低下の理由は、CTC の血小板媒介保護の阻害であるという仮説を立てています。

結論として、ASAによる周術期の血小板阻害は、PDAC患者に対する毒性とリスクが非常に低い血行性転移の術後発生率を劇的に低下させる可能性があります。 この良好なベネフィット/リスク比にもかかわらず、この治療法を調査する前向きランダム化比較試験は実施されていません。 結果として、その潜在的な利点にもかかわらず、悪性適応症のために膵頭部切除を受ける患者における周術期 ASA 治療は、現在一般的に推奨されていません。

したがって、この多中心無作為対照試験の目的は、PDAC の膵頭部切除術 (幽門温存膵頭十二指腸切除術 / Traverso-Longmire 手術) を受ける患者の血行性転移の発生、生存および周術期合併症に対する周術期 ASA 治療の影響を調査することです。