Peroperační inhibice trombocytů kyselinou acetylsalicylovou u pacientů s resekabilními nádory hlavy pankreatu (ASAP)

Karcinom slinivky břišní (pankreatický duktální adenokarcinom, PDAC) je s několika příznaky, rychlou progresí a časnými metastázami třetí hlavní příčinou úmrtí na rakovinu na celém světě. V časných stadiích PDAC je základem léčby chirurgická resekce následovaná adjuvantní chemoterapií. Bohužel u většiny pacientů dojde i přes kompletní resekci a adjuvantní léčbu k recidivě nádoru (nejčastěji v játrech). Tato časná pooperační recidiva je důsledkem předoperačně přítomných, nedetekovaných mikrometastáz a především iatrogenní diseminace cirkulujících nádorových buněk (CTC) chirurgickou manipulací s nádorem během resekce. CTC mohou být detekovány u většiny pacientů s PDAC a korelují s horším celkovým přežitím.

Přežití CTC v nepřátelském prostředí cirkulace vyžaduje odolnost vůči fyzickým silám (tj. turbulence, smykové napětí), ale také imunitní únikové mechanismy, aby se zabránilo odstranění imunitními buňkami, jako jsou přirozené zabíječe (NK) buňky. CTC jsou vysoce heterogenní a většinou netumorogenní. Počet dalších krevních buněk s jádry, jako jsou leukocyty, značně převyšuje počet CTC; u mnoha solidních nádorů včetně PDAC je průměrný počet (detekovatelných) CTC menší než 10 buněk/ml plné krve. To demonstruje neúčinnost metastatického procesu, který je alespoň částečně důsledkem časné clearance CTC po vstupu do krevního řečiště.

Po vstupu do oběhu jsou prvními buňkami, se kterými CTCs přicházejí do přímého kontaktu, krevní destičky. To vede k aktivaci krevních destiček a agregaci na CTC, které jsou tak obaleny a chráněny před nepřátelským prostředím v oběhu. Tento účinek je pozorován u mnoha, ale ne u všech CTC, základní molekulární mechanismy jsou v současné době zkoumány. Je možné, že nejen smykové síly a turbulence mají menší vliv na CTC obalený krevními destičkami, ale také že imunitní buňky (např. NK buňky) v krevním řečišti s menší pravděpodobností detekují a eliminují CTC a terapeutické protilátky mají méně vazebných míst.

Pravděpodobně nejrozhodnější dny v životě pacientů s rakovinou jsou ty, kdy podstupují operaci k resekci nádoru. U většiny solidních nádorů je chirurgický zákrok součástí všech kurativních léčebných režimů. Výskyt vzdálených metastáz však často přivádí chirurgii na hranici svých možností, ať už proto, že ne všechny metastatické léze jsou resekabilní, nebo v důsledku rychle se opakujícího metastatického onemocnění po operaci. U mnoha pacientů se rozvine diseminované onemocnění časně po kurativní resekci původně nemetastatického nádoru. Za tímto jevem je několik potenciálních důvodů, nejvýrazněji imunosuprese vyplývající z velkého chirurgického zákroku a iatrogenní šíření CTC během operace. Imunosuprese související s chirurgickým zákrokem je řešena neustálým zlepšováním perioperační medicíny, jako je rehabilitace nebo programy pro brzké zotavení / rychlé programy, stejně jako minimálně invazivní chirurgické postupy, kdykoli je to možné. Dosud však bylo přijato jen málo opatření ke snížení iatrogenní diseminace nádorových buněk během operace PDAC.

Během operace rakoviny se nádor nevyhnutelně dotýká, manipuluje nebo dokonce mačká, protože musí být mobilizován ze svého okolí a zároveň omezuje poškození sousedních struktur. Tato manipulace s nádorem vede k iatrogennímu šíření CTC. Jediným klinicky používaným opatřením ke snížení diseminace nádorových buněk během chirurgického zákroku je v současné době časná ligace nádorových drenážních žil před manipulací a mobilizací nádorové hmoty. Tato metoda může být použita pouze u nádorových entit, které jsou drénovány jednou nebo několika dobře definovanými žilami, jako je rakovina plic nebo kolorektální karcinom, u kterých je tato metoda úspěšně aplikována. U jiných nádorů, které jsou drénovány mnoha malými a/nebo zpočátku nepřístupnými cévami (např. jaterní tumory) nebo u kterých nemůže být žíla drénující tumor uzavřena po delší dobu (např. portální žíla drénující tumory hlavy pankreatu ), tento přístup „vein first“ nebo „no touch“ není použitelný. Vzhledem k tomu, že zejména u nádorů pankreatu dochází často po kurativní resekci k jaterní recidivě a nevyhnutelně vede ke smrti pacienta, představuje to velký klinický problém.

Přibližně 5 % onkologických pacientů je na permanentní medikaci s inhibicí trombocytů (PI), nejvýrazněji kyselinou acetylsalicylovou (ASA, aspirin) pro kardiální indikaci. ASA se obvykle užívá perorálně v dávce 100 mg jednou denně a několik studií a metaanalýz ukázalo, že perioperační příjem ASA v této standardní dávce vede pouze k mírně zvýšenému riziku krvácení. Inhibice agregace trombocytů samotným aspirinem proto v současnosti pokračuje perioperačně a je klasifikována jako bezpečná.

Léčba ASA vede ke zvýšení celkového přežití u několika nádorových onemocnění. Metaanalýza 22 studií hodnotících přežití pacientů s kolorektálním karcinomem v závislosti na léčbě ASA odhalila významnou výhodu v přežití u pacientů s kontinuální léčbou ASA ve srovnání s pacienty, kteří neužívali ASA nebo ukončili příjem ASA před nebo v časovém bodě diagnostika nádoru.

Doposud, navzdory dostatečnému množství preklinických důkazů, pouze několik klinických studií zkoumalo účinek léčby ASA na PDAC. Nedávno publikovaná retrospektivní data naznačují signifikantně zlepšené přežití po kurativní resekci PDAC u pacientů s perioperační nízkodávkovou medikací ASA, což lze přímo připsat snížené pooperační incidenci vzdálených metastáz. Předběžná metaanalýza (zahrnující druhou studii zkoumající léčbu ASA u PDAC) potvrzuje významně zlepšené přežití bez onemocnění po resekci PDAC u pacientů s trvalou inhibicí krevních destiček pomocí ASA. Existují také důkazy o sníženém výskytu vzdálených metastáz při léčbě ASA u jiných nádorových jednotek.

Vyšetřovatelé předpokládají, že důvodem sníženého výskytu vzdálených metastáz dosaženého ASA je inhibovaná ochrana CTC zprostředkovaná krevními destičkami.

Závěrem lze říci, že peroperační inhibice trombocytů pomocí ASA může drasticky snížit pooperační výskyt hematogenních metastáz s velmi nízkou toxicitou a rizikem pro pacienty s PDAC. Navzdory tomuto příznivému poměru přínosu a rizika nebyly provedeny žádné prospektivní randomizované kontrolované studie zkoumající tuto léčbu. Peroperační léčba ASA u pacientů podstupujících resekci hlavice pankreatu z maligních indikací se v důsledku toho v současnosti obecně nedoporučuje.

Cílem této multicentrické randomizované kontrolované studie je proto prozkoumat vliv peroperační léčby ASA na výskyt hematogenních metastáz, přežití a perioperační komplikace u pacientů podstupujících resekci hlavy pankreatu (pancreaticoduodenektomie zachovávající pylorus / postup Traverso-Longmire) pro PDAC.