췌장 두부의 절제 가능한 종양 환자에서 아세틸살리실산에 의한 수술 전후 혈소판 억제 (ASAP)

증상이 거의 없고 급속한 진행과 조기 전이가 있는 췌장암(췌장관 선암종, PDAC)은 전 세계적으로 암 사망의 세 번째 주요 원인입니다. PDAC의 초기 단계에서는 수술적 절제와 보조 화학 요법이 치료의 중심입니다. 불행하게도, 대부분의 환자는 완전한 절제 및 보조 치료에도 불구하고 종양 재발(가장 빈번하게는 간에서)이 발생합니다. 이 조기 수술 후 재발은 수술 전 존재하는 미검출 미세 전이의 결과이며, 가장 중요한 것은 절제 중 종양의 외과적 조작에 의한 순환 종양 세포(CTC)의 의원성 전파입니다. CTC는 대부분의 PDAC 환자에서 검출될 수 있으며 전체 생존율이 더 낮습니다.

적대적인 순환 환경에서 CTC의 생존은 물리적 힘(예: 난기류, 전단 응력)에 대한 저항뿐만 아니라 자연 살해(NK) 세포와 같은 면역 세포에 의한 제거를 피하기 위한 면역 탈출 메커니즘도 필요합니다. CTC는 매우 이질적이며 대부분 비종양성입니다. 백혈구와 같은 다른 유핵 혈액 세포의 수는 CTC의 수를 크게 초과합니다. PDAC를 포함한 많은 고형 종양에서 (검출 가능한) CTC의 평균 수는 전혈의 10개 세포/mL 미만입니다. 이것은 적어도 부분적으로는 혈류에 들어간 후 CTC가 조기에 제거된 결과인 전이 과정의 비효율성을 입증합니다.

순환에 들어간 후 CTC가 직접 접촉하는 첫 번째 세포는 혈소판입니다. 이것은 혈소판의 활성화와 순환종양세포의 응집으로 이어지며 순환계의 적대적인 환경으로부터 둘러싸이고 보호됩니다. 이 효과는 많은 CTC에서 나타나지만 모든 CTC는 아니며 기본 분자 메커니즘이 현재 조사되고 있습니다. 전단력과 난류가 혈소판으로 둘러싸인 CTC에 덜 영향을 미칠 뿐만 아니라 면역 세포(예: 혈류에 있는 NK 세포)는 CTC를 탐지하고 제거할 가능성이 적고 치료용 항체는 결합 부위가 더 적습니다.

암 환자의 인생에서 가장 결정적인 날은 암 절제 수술을 받는 날이 아닐까 합니다. 대부분의 고형 종양의 경우 수술은 모든 치료 요법의 일부입니다. 그러나 원격 전이의 발생은 모든 전이성 병변이 절제 가능한 것이 아니거나 수술 후 빠르게 재발하는 전이성 질환으로 인해 종종 수술의 한계를 가져옵니다. 많은 환자들이 초기 비전이성 종양의 근치적 절제술 후 초기에 파종성 질환이 발생합니다. 이 현상의 배후에는 몇 가지 잠재적인 이유가 있는데, 가장 두드러진 것은 주요 수술로 인한 면역 억제와 수술 중 순환종양세포의 의원성 전파입니다. 수술 관련 면역 억제는 가능할 때마다 최소 침습 수술 절차뿐만 아니라 사전 재활 또는 조기 회복/신속 추적 프로그램과 같은 수술 전후 의학의 지속적인 개선을 통해 해결됩니다. 그러나 지금까지 PDAC 수술 중 종양 세포의 의원성 전파를 줄이기 위한 조치는 거의 없었습니다.

암 수술 중 종양은 주변 구조에 대한 손상을 제한하면서 주변에서 동원되어야 하기 때문에 필연적으로 만지거나 조작되거나 심지어 압착됩니다. 이러한 종양의 조작은 의원성 CTC 보급을 초래합니다. 수술 중 종양 세포 확산을 줄이기 위해 임상적으로 사용되는 유일한 방법은 현재 종양 덩어리의 조작 및 동원 전에 종양 배출 정맥의 조기 결찰입니다. 이 방법은 이 방법이 성공적으로 적용되는 폐암 또는 결장직장암과 같은 하나 또는 몇 개의 잘 정의된 정맥에 의해 배출되는 종양 개체에만 사용할 수 있습니다. 여러 개의 작은 혈관 및/또는 처음에 접근할 수 없는 혈관(예: 간 종양)에 의해 배액되거나 종양 배액 정맥이 장기간 폐색될 수 없는 다른 종양(예: 췌장 머리의 문맥 배액 종양) ), 이 "정맥 우선" 또는 "노 터치" 접근 방식은 적용할 수 없습니다. 특히 췌장 종양의 경우 근치적 절제 후 간이 재발하는 경우가 많아 필연적으로 환자의 사망에 이르게 되므로 이는 중요한 임상적 문제가 된다.

암 환자의 약 5%는 혈소판 억제(PI), 심장 적응증을 위해 가장 두드러지게 아세틸살리실산(ASA, 아스피린)과 함께 영구적인 약물 치료를 받고 있습니다. ASA는 일반적으로 하루에 한 번 100mg의 용량으로 경구 복용하며 여러 연구 및 메타 분석에서 이 표준 용량의 수술 전후 ASA 섭취가 출혈 위험을 약간만 증가시키는 것으로 나타났습니다. 따라서 현재는 아스피린 단독으로 혈소판응집억제를 시행하고 있으며 수술 전후에도 안전한 것으로 분류되고 있다.

ASA 약물은 여러 암 개체에서 전체 생존율을 증가시킵니다. ASA 치료에 의존하는 대장암 환자의 생존을 평가한 22개 연구의 메타 분석은 ASA를 복용하지 않았거나 ASA 복용을 중단한 환자와 비교하여 지속적인 ASA 치료를 받은 환자의 생존에 상당한 이점이 있음을 밝혔습니다. 종양 진단.

지금까지 충분한 전임상 증거에도 불구하고 ASA 치료가 PDAC에 미치는 영향을 조사한 임상 연구는 거의 없습니다. 최근에 발표된 후향적 데이터는 수술 후 저용량 ASA 약물 치료를 받는 환자의 PDAC 근치적 절제술 후 생존율이 크게 향상되었음을 나타내며, 이는 수술 후 원격 전이 발생률 감소에 직접적으로 기인합니다. 예비 메타 분석(PDAC에서 ASA 치료를 조사하는 두 번째 연구 통합)은 ASA로 영구적인 혈소판 억제 상태에 있는 환자에서 PDAC 절제 후 무병 생존율이 유의하게 개선되었음을 확인합니다. 다른 종양 개체에서 ASA 치료 하에 원격 전이 발생률이 감소했다는 증거도 있습니다.

연구자들은 ASA에 의해 원격 전이 발생률이 감소한 이유가 CTC의 혈소판 매개 보호가 억제되었기 때문이라는 가설을 세웠습니다.

결론적으로, ASA를 이용한 수술 전후 혈소판 억제는 PDAC 환자에 대한 매우 낮은 독성과 위험으로 수술 후 혈행성 전이 발생률을 크게 감소시킬 수 있습니다. 이러한 유리한 이익-위험 비율에도 불구하고 이 치료법을 조사하는 전향적 무작위 통제 시험은 수행되지 않았습니다. 그 결과 잠재적인 이점에도 불구하고 악성 징후에 대한 췌장 머리 절제술을 받는 환자의 수술 전후 ASA 치료는 현재 일반적으로 권장되지 않습니다.

따라서 이 다중심 무작위 대조 시험의 목적은 PDAC에 대한 췌장 머리 절제술(유문 보존 췌십이지장 절제술/Traverso-Longmire 절차)을 받는 환자의 혈행성 전이, 생존 및 수술 전후 합병증의 발생에 대한 수술 전후 ASA 치료의 영향을 조사하는 것입니다.