Perioperatív vérlemezke-gátlás acetilszalicilsavval a hasnyálmirigyfej reszekálható daganataiban szenvedő betegeknél (ASAP)

Kevés tünetével, gyors progressziójával és korai metasztázisával a hasnyálmirigyrák (hasnyálmirigy ductalis adenocarcinoma, PDAC) a rákos halálozás harmadik fő oka világszerte. A PDAC korai szakaszában a sebészeti reszekció, majd az adjuváns kemoterápia a kezelés alappillére. Sajnos a betegek többségénél a teljes reszekció és az adjuváns kezelés ellenére is kiújul a daganat (leggyakrabban a májban). Ez a korai posztoperatív kiújulás a preoperatívan jelenlévő, nem észlelt mikrometasztázisok, és ami a legfontosabb, a keringő tumorsejtek (CTC) iatrogén szétterjedésének eredménye a tumor sebészeti manipulációjával a reszekció során. A CTC-k a PDAC-betegek többségében kimutathatók, és korrelálnak a rosszabb általános túléléssel.

A CTC-k túlélése a keringés ellenséges környezetében megköveteli a fizikai erőkkel (azaz turbulenciával, nyírófeszültséggel) szembeni ellenállást, de immunmenekülési mechanizmusokat is, hogy elkerüljék az immunsejtek, például a természetes gyilkos (NK) sejtek általi kiürülését. A CTC-k nagyon heterogének, és többségükben nem daganatosak. Az egyéb magvas vérsejtek, például a leukociták száma nagymértékben meghaladja a CTC-k számát; sok szolid tumorban, beleértve a PDAC-t is, a (kimutatott) CTC-k átlagos száma kevesebb, mint 10 sejt/ml teljes vér. Ez a metasztatikus folyamat hatástalanságát mutatja, amely legalább részben a CTC-k véráramba kerülése utáni korai kiürülésének az eredménye.

A keringésbe kerülés után az első sejtek, amelyekkel a CTC-k közvetlenül érintkeznek, a vérlemezkék. Ez a vérlemezkék aktiválásához és aggregációjához vezet a CTC-ken, amelyek így be vannak burkolva és védve vannak a keringésben lévő ellenséges környezettől. Ez a hatás sok, de nem minden CTC-ben látható, a mögöttes molekuláris mechanizmusokat jelenleg vizsgálják. Elképzelhető, hogy nemcsak a nyíróerők és a turbulencia kevésbé befolyásolják a vérlemezkék által burkolt CTC-ket, hanem az is, hogy az immunsejtek (pl. NK-sejtek) a véráramban kisebb valószínűséggel észlelik és eliminálják a CTC-ket, és a terápiás antitesteknek kevesebb kötőhelyük van.

A rákos betegek életében vitathatatlanul a legmeghatározóbb napok azok, amikor műtéten esnek át daganateltávolítás céljából. A legtöbb szolid daganat esetében a műtét az összes gyógyító kezelési rend része. A távoli áttétek előfordulása azonban gyakran korlátok közé szorítja a műtétet, vagy azért, mert nem minden metasztázisos elváltozás reszekálható, vagy a műtét után gyorsan visszatérő áttétes betegség miatt. Sok betegnél egy kezdetben nem metasztatikus daganat gyógyító reszekciója után korán disszeminált betegség alakul ki. E jelenség hátterében számos lehetséges ok állhat, amelyek közül a legkiemelkedőbb a nagy műtétek következtében fellépő immunszuppresszió és a CTC-k iatrogén eredetű szétterjedése a műtét során. A műtéttel összefüggő immunszuppressziót a perioperatív gyógyászat folyamatos fejlesztésével, például prehabilitációval vagy korai felépülési/gyorsított programokkal, valamint minimálisan invazív sebészeti beavatkozásokkal kezelik, amikor csak lehetséges. Mindazonáltal csak néhány intézkedést hoztak eddig a daganatsejtek iatrogén terjesztésének csökkentésére a PDAC műtét során.

A rákműtét során a daganatot elkerülhetetlenül érintik, manipulálják vagy akár össze is szorítják, mivel mobilizálni kell a környezetéből, miközben korlátozza a szomszédos struktúrák károsodását. A tumor ezen manipulációja iatrogén CTC-disszeminációhoz vezet. Az egyetlen klinikailag alkalmazott intézkedés a tumorsejtek terjedésének csökkentésére a műtét során jelenleg a daganatelvezető vénák korai lekötése a manipuláció és a tumortömeg mobilizálása előtt. Ez a módszer csak olyan daganatos entitásoknál alkalmazható, amelyeket egy vagy néhány jól meghatározott véna drénoz, mint például tüdőrák vagy vastagbélrák, ahol ezt a módszert sikeresen alkalmazzák. Más daganatok esetén, amelyeket több kicsi és/vagy kezdetben hozzáférhetetlen ér ürít ki (pl. májdaganatok), vagy amelyekben a daganatot elvezető véna huzamosabb ideig nem zárható el (pl. a hasnyálmirigy fejének portális vénát elvezető daganatai ), ez a „véna először” vagy „érintés nélkül” megközelítés nem alkalmazható. Mivel különösen a hasnyálmirigy-daganatokban a máj kiújulása gyakran fordul elő gyógyító reszekció után, és elkerülhetetlenül a beteg halálához vezet, ez komoly klinikai problémát jelent.

A rákos betegek hozzávetőleg 5%-a kap tartósan thrombocyta-gátló (PI) gyógyszeres kezelést, leginkább acetilszalicilsavat (ASA, aszpirin) szív indikációra. Az ASA-t általában napi egyszeri 100 mg-os adagban szájon át kell bevenni, és számos tanulmány és metaanalízis kimutatta, hogy a perioperatív ASA-bevitel ennél a standard dózisnál csak kis mértékben növeli a vérzés kockázatát. Ezért a vérlemezke aggregáció gátlása önmagában aszpirinnel manapság perioperatív módon folytatódik, és biztonságosnak minősül.

Az ASA-kezelés több rákos entitásnál növeli az általános túlélést. A vastagbélrákos betegek túlélését az ASA-kezelés függvényében értékelő 22 tanulmány metaanalízise jelentős túlélési előnyt mutatott a folyamatos ASA-kezelésben részesülő betegeknél azokhoz a betegekhez képest, akik nem szedtek ASA-t, vagy abbahagyták az ASA-bevitelt a kezelés előtt vagy időpontjában. tumor diagnózis.

Eddig a bőséges preklinikai bizonyíték ellenére csak néhány klinikai vizsgálat vizsgálta az ASA-kezelés hatását a PDAC-ra. A közelmúltban publikált retrospektív adatok a PDAC kuratív reszekciója után szignifikánsan javult túlélést jeleznek perioperatív, alacsony dózisú ASA-kezelésben részesülő betegeknél, ami közvetlenül a távoli metasztázisok csökkent posztoperatív előfordulásának tulajdonítható. Egy előzetes metaanalízis (amely egy második, PDAC-ban végzett ASA-kezelést vizsgáló vizsgálatot tartalmaz) megerősíti, hogy a PDAC reszekciója után szignifikánsan javult a betegségmentes túlélés azoknál a betegeknél, akik ASA-val tartós thrombocyta-gátlásban részesültek. Bizonyíték van arra is, hogy a távoli metasztázisok előfordulási gyakorisága csökkent ASA-kezelés alatt más daganatos entitásokban.

A kutatók azt feltételezik, hogy az ASA által elért távoli metasztázisok előfordulási gyakoriságának csökkenésének oka a CTC-k thrombocyta-mediált védelme gátlása.

Összefoglalva, az ASA-val végzett perioperatív thrombocyta-gátlás drasztikusan csökkentheti a hematogén metasztázisok posztoperatív előfordulását, amely nagyon alacsony toxicitást és kockázatot jelent a PDAC-ban szenvedő betegek számára. A kedvező haszon-kockázat arány ellenére nem végeztek prospektív, randomizált, kontrollált vizsgálatokat, amelyek ezt a kezelést vizsgálták volna. Ennek eredményeként és potenciális előnyei ellenére a perioperatív ASA-kezelés jelenleg nem javasolt olyan betegeknél, akiknél rosszindulatú tünetek miatt hasnyálmirigy-fej reszekciót hajtanak végre.

Ennek a multicentrikus, randomizált-kontrollos vizsgálatnak ezért az a célja, hogy megvizsgálja a perioperatív ASA-kezelés hatását a hematogén metasztázisok előfordulására, a túlélésre és a perioperatív szövődményekre azoknál a betegeknél, akiknél hasnyálmirigyfej reszekció (pylorus-megtartó pancreaticoduodenectomia / Traverso-Longmire eljárás) történik PDAC-hez.