Perioperativ blodplatehemming med acetylsalisylsyre hos pasienter med resektable svulster i bukspyttkjertelen (ASAP)

Med få symptomer er rask progresjon og tidlig metastaser kreft i bukspyttkjertelen (pankreas duktalt adenokarsinom, PDAC) den tredje ledende årsaken til kreftdødsfall på verdensbasis. I tidlige stadier av PDAC er kirurgisk reseksjon etterfulgt av adjuvant kjemoterapi bærebjelken i behandlingen. Dessverre utvikler flertallet av pasientene tumorresidiv (oftest i leveren) til tross for fullstendig reseksjon og adjuvant behandling. Dette tidlige postoperative tilbakefallet er et resultat av preoperativt tilstedeværende, uoppdagede mikrometastaser, og viktigst av alt, iatrogen spredning av sirkulerende tumorceller (CTC) ved kirurgisk manipulasjon av svulsten under reseksjon. CTC-er kan påvises hos flertallet av PDAC-pasienter og korrelerer med dårligere total overlevelse.

Overlevelse av CTC-er i det fiendtlige sirkulasjonsmiljøet krever motstand mot fysiske krefter (dvs. turbulens, skjærspenning), men også immunfluktmekanismer for å unngå clearance av immunceller som naturlige drepeceller (NK). CTC-er er svært heterogene og, av flertallet, ikke-tumorogene. Antallet andre kjerneholdige blodceller som leukocytter overstiger i stor grad antallet CTCer; i mange solide svulster, inkludert PDAC, er gjennomsnittlig antall (påvisbare) CTC-er mindre enn 10 celler/ml fullblod. Dette demonstrerer ineffektiviteten til den metastatiske prosessen, som i det minste delvis er et resultat av tidlig clearance av CTC etter å ha kommet inn i blodstrømmen.

Etter å ha kommet inn i sirkulasjonen, er de første cellene som CTC-er kommer i direkte kontakt med blodplater. Dette fører til aktivering av blodplater og aggregering på CTC-ene, som dermed er innhyllet og beskyttet mot det fiendtlige miljøet i sirkulasjonen. Denne effekten sees i mange, men ikke alle CTC-er, de underliggende molekylære mekanismene blir for tiden undersøkt. Det kan tenkes at ikke bare skjærkrefter og turbulens har mindre innflytelse på CTC-er omhyllet av blodplater, men også at immunceller (f.eks. NK-celler) i blodet har mindre sannsynlighet for å oppdage og eliminere CTC-er, og terapeutiske antistoffer har færre bindingssteder.

Uten tvil de mest avgjørende dagene i livet til kreftpasienter er når de gjennomgår operasjon for tumorreseksjon. For de fleste solide svulster er kirurgi en del av alle kurative behandlingsregimer. Imidlertid bringer forekomsten av fjernmetastaser ofte kirurgi til sine grenser, enten fordi ikke alle metastatiske lesjoner er resekterbare, eller på grunn av raskt tilbakevendende metastatisk sykdom etter operasjonen. Mange pasienter utvikler disseminert sykdom tidlig etter kurativ reseksjon av en opprinnelig ikke-metastatisk svulst. Det er flere mulige årsaker bak dette fenomenet, mest fremtredende immunsuppresjonen som følge av større operasjoner og iatrogene spredning av CTC under operasjonen. Kirurgirelatert immunsuppresjon håndteres ved kontinuerlig forbedring av perioperativ medisin som prehabilitering eller tidlig bedring/fast-track-programmer samt minimalt invasive kirurgiske prosedyrer, når det er mulig. Imidlertid er det så langt kun tatt noen få tiltak for å redusere iatrogen spredning av tumorceller under PDAC-kirurgi.

Under kreftkirurgi blir svulsten uunngåelig berørt, manipulert eller til og med klemt da den må mobiliseres fra omgivelsene samtidig som skaden på nabostrukturer begrenses. Denne manipulasjonen av svulsten fører til iatrogen CTC-spredning. Det eneste klinisk brukte tiltaket for å redusere spredning av tumorceller under kirurgi er for tiden en tidlig ligering av tumordrenerende årer før manipulering og mobilisering av tumormassen. Denne metoden kan bare brukes i tumorenheter som er drenert av en eller få veldefinerte årer som lungekreft eller tykktarmskreft, hvor denne metoden er vellykket brukt. I andre svulster, som dreneres av flere små og/eller i utgangspunktet utilgjengelige kar (f.eks. leversvulster) eller hvor den svulstdrenerende venen ikke kan okkluderes i lengre perioder (f.eks. portvenedrenerende svulster i bukspyttkjertelhodet ), denne "vene først" eller "ingen berøring"-tilnærming er ikke aktuelt. Siden spesielt ved bukspyttkjertelsvulster ofte leverresidiv oppstår etter kurativ reseksjon og uunngåelig fører til pasientens død, representerer dette et stort klinisk problem.

Omtrent 5 % av kreftpasientene går på permanent medisin med blodplatehemming (PI), mest fremtredende acetylsalisylsyre (ASA, aspirin) for en hjerteindikasjon. ASA tas vanligvis oralt i en dosering på 100 mg én gang daglig og flere studier og metaanalyser har vist at perioperativt ASA-inntak ved denne standarddosen kun fører til en lett økt risiko for blødning. Derfor fortsettes blodplateaggregasjonshemming med aspirin alene perioperativt i dag og er klassifisert som trygt.

ASA-medisinering fører til økt total overlevelse i flere kreftenheter. En metaanalyse av 22 studier som evaluerte overlevelse av kolorektal kreftpasienter i avhengighet av ASA-behandling avdekket en betydelig overlevelsesfordel for pasienter med kontinuerlig ASA-behandling sammenlignet med pasienter som ikke tok ASA eller avsluttet ASA-inntaket før eller på tidspunktet for tumordiagnose.

Så langt, til tross for rikelig preklinisk bevis, har bare få kliniske studier undersøkt effekten av ASA-behandling på PDAC. Nylig publiserte, retrospektive data indikerer en betydelig forbedret overlevelse etter kurativ reseksjon av PDAC for pasienter med perioperative lavdose ASA-medisiner, som direkte kan tilskrives en redusert postoperativ forekomst av fjernmetastaser. En foreløpig metaanalyse (som inkluderer en andre studie som undersøker ASA-behandling i PDAC) bekrefter den betydelig forbedrede sykdomsfrie overlevelsen etter reseksjon av PDAC hos pasienter under permanent blodplatehemming med ASA. Det er også bevis på redusert forekomst av fjernmetastaser under ASA-behandling i andre tumorenheter.

Etterforskerne antar at årsaken til den reduserte forekomsten av fjernmetastaser oppnådd av ASA er hemmet blodplatemediert beskyttelse av CTC.

Som konklusjon kan perioperativ blodplatehemming med ASA drastisk redusere postoperativ forekomst av hematogene metastaser med svært lav toksisitet og risiko for pasientene med PDAC. Til tross for dette gunstige nytte-risikoforholdet, er det ikke utført noen prospektive, randomiserte kontrollerte studier som undersøker denne behandlingen. Som et resultat og til tross for potensielle fordeler er perioperativ ASA-behandling hos pasienter som gjennomgår reseksjon av bukspyttkjertelhodet for maligne indikasjoner foreløpig ikke generelt anbefalt.

Målet med denne multisentriske randomisert-kontrollerte studien er derfor å undersøke effekten av perioperativ ASA-behandling på forekomsten av hematogene metastaser, overlevelse og perioperative komplikasjoner hos pasienter som gjennomgår pankreashodereseksjon (pylorus-bevarende pankreaticoduodenektomi / Traverso-Longmire prosedyre).