Perioperativ trombocythämning med acetylsalicylsyra hos patienter med resekterbara tumörer i pankreashuvudet (ASAP)

Med få symtom är snabb progression och tidig metastasering av pankreascancer (pankreatiskt duktalt adenokarcinom, PDAC) den tredje vanligaste orsaken till cancerdöd i världen. I tidiga stadier av PDAC är kirurgisk resektion följt av adjuvant kemoterapi grundpelaren i behandlingen. Tyvärr utvecklar majoriteten av patienterna tumörrecidiv (oftast i levern) trots fullständig resektion och adjuvant behandling. Detta tidiga postoperativa återfall är ett resultat av preoperativt närvarande, oupptäckta mikrometastaser och, viktigast av allt, iatrogen spridning av cirkulerande tumörceller (CTC) genom kirurgisk manipulation av tumören under resektion. CTC kan detekteras hos majoriteten av PDAC-patienter och korrelerar med sämre total överlevnad.

Överlevnad av CTC i den fientliga cirkulationsmiljön kräver motstånd mot fysiska krafter (d.v.s. turbulens, skjuvspänning), men också immunutrymningsmekanismer för att undvika eliminering av immunceller såsom naturliga mördarceller (NK). CTC är mycket heterogena och, av majoriteten, icke-tumörframkallande. Antalet andra kärnförsedda blodkroppar såsom leukocyter överstiger avsevärt antalet CTC; i många solida tumörer inklusive PDAC är det genomsnittliga antalet (detekterbara) CTC mindre än 10 celler/ml helblod. Detta visar ineffektiviteten hos den metastatiska processen, som åtminstone delvis är ett resultat av tidig eliminering av CTC efter att ha kommit in i blodomloppet.

Efter att ha kommit in i cirkulationen är de första cellerna som CTC kommer i direkt kontakt med blodplättar. Detta leder till aktivering av blodplättar och aggregering på CTC, som därmed är omslutna och skyddade från den fientliga miljön i cirkulationen. Denna effekt ses i många, men inte alla CTC, de underliggande molekylära mekanismerna undersöks för närvarande. Det är tänkbart att inte bara skjuvkrafter och turbulens har mindre inflytande på CTCs omslutna av blodplättar, utan också att immunceller (t.ex. NK-celler) i blodomloppet är mindre benägna att upptäcka och eliminera CTC och terapeutiska antikroppar har färre bindningsställen.

De kanske mest avgörande dagarna i cancerpatienters liv är när de opereras för tumörresektion. För de flesta solida tumörer är kirurgi en del av alla kurativa behandlingsregimer. Förekomsten av avlägsna metastaser leder dock ofta till att operationen når sina gränser, antingen för att inte alla metastaserande lesioner är resekterbara eller på grund av snabbt återkommande metastaserande sjukdom efter operationen. Många patienter utvecklar spridd sjukdom tidigt efter kurativ resektion av en initialt icke-metastaserande tumör. Det finns flera potentiella orsaker bakom detta fenomen, mest framträdande immunsuppressionen till följd av större operationer och den iatrogena spridningen av CTCs under operationen. Kirurgirelaterad immunsuppression åtgärdas genom kontinuerlig förbättring av perioperativ medicin såsom prehabilitering eller tidig återhämtning/snabbspårsprogram samt minimalt invasiva kirurgiska ingrepp, när det är möjligt. Endast få åtgärder har dock vidtagits hittills för att minska iatrogen spridning av tumörceller under PDAC-kirurgi.

Under cancerkirurgi berörs, manipuleras eller till och med klämmas tumören oundvikligen eftersom den måste mobiliseras från sin omgivning samtidigt som skadorna på närliggande strukturer begränsas. Denna manipulation av tumören leder till iatrogen CTC-spridning. Den enda kliniskt använda åtgärden för att minska tumörcellspridning under operation är för närvarande en tidig ligering av tumördränerande vener före manipulation och mobilisering av tumörmassan. Denna metod kan endast användas i tumörenheter som dräneras av en eller ett fåtal väldefinierade vener såsom lungcancer eller kolorektal cancer, där denna metod framgångsrikt tillämpas. I andra tumörer, som dräneras av flera små och/eller initialt otillgängliga kärl (t.ex. levertumörer) eller i vilka den tumördränerande venen inte kan tilltäppas under långa tidsperioder (t.ex. portvendränerande tumörer i pankreashuvudet ), är detta tillvägagångssätt "ven först" eller "ingen beröring" inte tillämpligt. Eftersom speciellt i bukspottkörteltumörer, leveråterfall ofta inträffar efter kurativ resektion och oundvikligen leder till patientens död, representerar detta ett stort kliniskt problem.

Cirka 5 % av cancerpatienterna går på permanent medicinering med trombocythämning (PI), framför allt acetylsalicylsyra (ASA, aspirin) för en hjärtindikation. ASA tas vanligtvis oralt i en dos av 100 mg en gång dagligen och flera studier och metaanalyser har visat att perioperativt ASA-intag vid denna standarddos endast leder till en något ökad risk för blödning. Därför fortsätter trombocytaggregationshämningen med enbart acetylsalicylsyra perioperativt nuförtiden och klassificeras som säker.

ASA-medicinering leder till ökad total överlevnad i flera cancerenheter. En metaanalys av 22 studier som utvärderade överlevnaden för kolorektalcancerpatienter i beroende av ASA-behandling visade en signifikant överlevnadsfördel för patienter med kontinuerlig ASA-behandling jämfört med patienter som inte tog ASA eller avslutade ASA-intaget före eller vid tidpunkten för tumördiagnos.

Hittills, trots gott om prekliniska bevis, har endast ett fåtal kliniska studier undersökt effekten av ASA-behandling på PDAC. Nyligen publicerade, retrospektiva data indikerar en signifikant förbättrad överlevnad efter kurativ resektion av PDAC för patienter med perioperativ lågdos ASA-medicin, vilket är direkt hänförligt till en minskad postoperativ incidens av fjärrmetastaser. En preliminär metaanalys (inkluderande en andra studie som undersöker ASA-behandling i PDAC) bekräftar den signifikant förbättrade sjukdomsfria överlevnaden efter resektion av PDAC hos patienter under permanent trombocythämning med ASA. Det finns också tecken på minskad förekomst av fjärrmetastaser under ASA-behandling i andra tumörenheter.

Utredarna antar att orsaken till den minskade förekomsten av fjärrmetastaser som uppnås av ASA är det hämmade blodplättsmedierade skyddet av CTC.

Sammanfattningsvis kan perioperativ trombocythämning med ASA drastiskt minska den postoperativa incidensen av hematogena metastaser med mycket låg toxicitet och risk för patienter med PDAC. Trots detta gynnsamma nytta-riskförhållande har inga prospektiva, randomiserade kontrollerade studier som undersöker denna behandling utförts. Som ett resultat och trots dess potentiella fördelar rekommenderas för närvarande inte generellt perioperativ ASA-behandling hos patienter som genomgår resektion av pankreashuvudet för maligna indikationer.

Syftet med denna multicentriska randomiserade-kontrollerade studie är därför att undersöka effekten av perioperativ ASA-behandling på förekomsten av hematogena metastaser, överlevnad och perioperativa komplikationer hos patienter som genomgår pankreashuvudresektion (pylorusbevarande pankreaticoduodenektomi / Traverso-LongPDAC-procedur).