Perioperatieve remming van bloedplaatjes met acetylsalicylzuur bij patiënten met resectabele tumoren van de pancreaskop (ASAP)

Met weinig symptomen, snelle progressie en vroege metastase is pancreaskanker (pancreas ductaal adenocarcinoom, PDAC) wereldwijd de derde belangrijkste doodsoorzaak door kanker. In de vroege stadia van PDAC is chirurgische resectie gevolgd door adjuvante chemotherapie de steunpilaar van de behandeling. Helaas ontwikkelt de meerderheid van de patiënten een tumorrecidief (meestal in de lever) ondanks volledige resectie en adjuvante behandeling. Dit vroege postoperatieve recidief is het resultaat van preoperatief aanwezige, niet-gedetecteerde micrometastasen en, belangrijker nog, iatrogene verspreiding van circulerende tumorcellen (CTC's) door chirurgische manipulatie van de tumor tijdens resectie. CTC's kunnen worden gedetecteerd bij de meerderheid van de PDAC-patiënten en correleren met een slechtere algehele overleving.

Overleven van CTC's in de vijandige omgeving van de bloedsomloop vereist weerstand tegen fysieke krachten (d.w.z. turbulentie, schuifspanning), maar ook immuunontsnappingsmechanismen om te voorkomen dat ze worden opgeruimd door immuuncellen zoals natuurlijke killercellen (NK-cellen). CTC's zijn zeer heterogeen en voor het merendeel niet-tumorverwekkend. Het aantal andere kernhoudende bloedcellen zoals leukocyten is veel groter dan het aantal CTC's; bij veel solide tumoren, waaronder PDAC, is het gemiddelde aantal (detecteerbare) CTC's minder dan 10 cellen/ml volbloed. Dit toont de inefficiëntie aan van het metastatische proces, dat ten minste gedeeltelijk het gevolg is van vroege klaring van CTC's nadat ze in de bloedbaan zijn terechtgekomen.

Nadat ze in de circulatie zijn gekomen, zijn de eerste cellen waarmee CTC's in direct contact komen bloedplaatjes. Dit leidt tot activering van bloedplaatjes en aggregatie op de CTC's, die zo worden omhuld en beschermd tegen de vijandige omgeving in de bloedsomloop. Dit effect wordt gezien in veel, maar niet alle CTC's, de onderliggende moleculaire mechanismen worden momenteel onderzocht. Het is denkbaar dat niet alleen afschuifkrachten en turbulentie minder invloed hebben op CTC's omhuld door bloedplaatjes, maar ook dat immuuncellen (bijv. NK-cellen) in de bloedbaan zullen minder snel CTC's detecteren en elimineren en therapeutische antilichamen hebben minder bindingsplaatsen.

Ongetwijfeld zijn de meest beslissende dagen in het leven van kankerpatiënten wanneer ze een operatie ondergaan voor tumorresectie. Voor de meeste solide tumoren maakt chirurgie deel uit van alle curatieve behandelingsregimes. Het optreden van metastasen op afstand brengt chirurgie echter vaak tot het uiterste, hetzij omdat niet alle metastatische laesies reseceerbaar zijn, hetzij vanwege snel terugkerende metastatische ziekte na de operatie. Veel patiënten ontwikkelen een gedissemineerde ziekte vroeg na curatieve resectie van een aanvankelijk niet-gemetastaseerde tumor. Er zijn verschillende mogelijke redenen voor dit fenomeen, met name de immunosuppressie als gevolg van een grote operatie en de iatrogene verspreiding van CTC's tijdens de operatie. Chirurgiegerelateerde immunosuppressie wordt aangepakt door voortdurende verbetering van de perioperatieve geneeskunde, zoals prehabilitatieprogramma's of programma's voor vroeg herstel/versneld traject, en waar mogelijk minimaal invasieve chirurgische ingrepen. Tot nu toe zijn er echter maar weinig maatregelen genomen om de iatrogene verspreiding van tumorcellen tijdens PDAC-chirurgie te verminderen.

Tijdens een kankeroperatie wordt de tumor onvermijdelijk aangeraakt, gemanipuleerd of zelfs samengedrukt, omdat hij uit zijn omgeving moet worden gemobiliseerd en tegelijkertijd de schade aan naburige structuren moet worden beperkt. Deze manipulatie van de tumor leidt tot iatrogene CTC-verspreiding. De enige klinisch gebruikte maatregel om de verspreiding van tumorcellen tijdens chirurgie te verminderen, is momenteel een vroege ligatie van tumorafvoerende aderen voorafgaand aan manipulatie en mobilisatie van de tumormassa. Deze methode kan alleen worden toegepast bij tumorentiteiten die worden afgevoerd door één of enkele goed gedefinieerde aders, zoals longkanker of dikkedarmkanker, waarbij deze methode met succes wordt toegepast. Bij andere tumoren, die worden afgevoerd door meerdere kleine en/of aanvankelijk ontoegankelijke vaten (bijv. levertumoren) of waarbij de tumorafvoerende ader niet gedurende langere tijd kan worden afgesloten (bijv. de poortaderafvoerende tumoren van de pancreaskop ), is deze "ader eerst" of "geen aanraking" benadering niet van toepassing. Aangezien met name bij alvleeskliertumoren vaak leverrecidief optreedt na curatieve resectie en dit onvermijdelijk tot de dood van de patiënt leidt, vormt dit een belangrijk klinisch probleem.

Ongeveer 5% van de kankerpatiënten gebruikt permanent medicatie met plaatjesremming (PI), met name acetylsalicylzuur (ASA, aspirine) voor een cardiale indicatie. ASA wordt meestal oraal ingenomen in een dosering van 100 mg eenmaal daags en uit verschillende onderzoeken en meta-analyses is gebleken dat perioperatieve inname van ASA bij deze standaarddosering slechts leidt tot een licht verhoogd risico op bloedingen. Daarom wordt remming van de bloedplaatjesaggregatie met alleen aspirine tegenwoordig perioperatief voortgezet en wordt deze als veilig geclassificeerd.

ASA-medicatie leidt tot een verhoogde algehele overleving bij verschillende vormen van kanker. Een meta-analyse van 22 onderzoeken waarin de overleving van patiënten met dikkedarmkanker die afhankelijk zijn van ASA-behandeling werd geëvalueerd, toonde een significant overlevingsvoordeel aan voor patiënten met een continue ASA-behandeling in vergelijking met patiënten die geen ASA gebruikten of stopten met de inname van ASA vóór of op het tijdstip van de behandeling. tumor diagnose.

Tot nu toe hebben, ondanks voldoende preklinisch bewijs, slechts enkele klinische onderzoeken het effect van ASA-behandeling op PDAC onderzocht. Recent gepubliceerde, retrospectieve gegevens wijzen op een significant verbeterde overleving na curatieve resectie van PDAC voor patiënten met perioperatieve laaggedoseerde ASA-medicatie, wat direct toe te schrijven is aan een verminderde postoperatieve incidentie van metastasen op afstand. Een voorlopige meta-analyse (inclusief een tweede studie waarin ASA-behandeling bij PDAC wordt onderzocht) bevestigt de significant verbeterde ziektevrije overleving na resectie van PDAC bij patiënten met permanente bloedplaatjesremming met ASA. Er zijn ook aanwijzingen voor een verminderde incidentie van metastasen op afstand bij behandeling met ASA bij andere tumorentiteiten.

De onderzoekers veronderstellen dat de reden voor de verminderde incidentie van metastasen op afstand bereikt door ASA de geremde door bloedplaatjes gemedieerde bescherming van CTC's is.

Concluderend kan peri-operatieve remming van bloedplaatjes met ASA de postoperatieve incidentie van hematogene metastasen drastisch verminderen met een zeer lage toxiciteit en risico voor de patiënten met PDAC. Ondanks deze gunstige baten-risicoverhouding zijn er geen prospectieve, gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd naar deze behandeling. Als gevolg hiervan en ondanks de mogelijke voordelen, wordt perioperatieve ASA-behandeling bij patiënten die resectie van de pancreaskop ondergaan voor kwaadaardige indicaties momenteel over het algemeen niet aanbevolen.

Het doel van deze multicentrische gerandomiseerde gecontroleerde studie is dan ook het onderzoeken van de impact van perioperatieve ASA-behandeling op het optreden van hematogene metastasen, overleving en perioperatieve complicaties bij patiënten die pancreaskopresectie ondergaan (pylorussparende pancreaticoduodenectomie / Traverso-Longmire-procedure) voor PDAC.