无法切除的肝细胞癌患者使用 Ho-166 进行放射栓塞术的安全性和可行性 (RETOUCH)

原发性肝癌是全球日益严重的健康问题。 肝细胞癌 (HCC) 占原发性肝癌的 90% 以上，被认为是第五大最常见的癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因，其中大多数与肝硬化有关。

选择最合适的治疗方案不仅取决于肿瘤分期，还取决于潜在肝病的严重程度和身体状况。 目前的指南将巴塞罗那临床肝癌 (BCLC) 分期系统视为肿瘤分期和治疗选择的首选算法，同时考虑了肿瘤负荷、Child-Pugh 分级和体能状态 (ECOG)。

手术方法，如切除和肝移植，以及射频 (RFA) 代表了治愈性治疗选择。 尽管对高危人群进行了筛查，但大多数患者被诊断为局部晚期疾病（BCLC B - 中期），不适合进行根治性治疗。 此外，只有符合“米兰”标准的 HCC（一个直径 < 5 cm 的结节或最多三个直径 < 3 cm 的结节，没有肉眼可见的血管侵犯或肝外疾病）是移植的潜在候选者。 只有在没有门脉高压的代偿性肝硬化的情况下才可以建议切除，RFA 仅适用于小病灶（< 5 cm，直径 < 3 cm）。

局部晚期 HCC 适用于经动脉局部区域治疗，主要在姑息治疗中进行。 它们利用肝脏的双重血管化，其中 75% 的实质血液供应来自门静脉，而肿瘤结节的血液供应几乎完全由肝动脉提供。 当发现大血管受累或肝外疾病，但患者表现出良好的体能状态和代偿性肝功能 (BCLC C) 时，酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼的全身治疗导致的生存获益有限，与安慰剂相比大约有 3 个月的优势。

经动脉化疗栓塞术 (TACE)，无论是常规 (cTACE) 还是使用药物洗脱栓塞 (DEE) 药物，都被推荐用于 BCLC B 期患者，并作为等待肝移植候选者的“桥接”疗法。 此外，已经表明，在选定的患者中，它可以成功地用作移植标准的降期治疗。

从技术上讲，TACE 涉及注射化学治疗剂（即 阿霉素）与栓塞材料混合，选择性地进入肿瘤的供血动脉，导致由局部缺血和细胞毒性作用诱导的肿瘤坏死。

在过去十年中，在 TACE 失败或不适合 TACE 的患者（即：大肿瘤或大血管浸润）的情况下，引入了钇 90 微球 [Y90] 经动脉放射栓塞术 (TARE)。 该技术包括动脉内注入载有放射性同位素（钇 90）的较小珠子，它依赖于同位素发出的 β 辐射来诱导肿瘤坏死，微栓塞作用很小，没有风险剩余肝脏的缺血。 几个大型患者系列报道了它的疗效。 市售的 TARE 产品有两种。 90Y 标记的树脂微球（SIR-Spheres；Sirtex Medical，悉尼）和 90Y 玻璃微球（TheraSphere；Boston International）。

放射栓塞手术在两个不同的疗程中进行：检查疗程和治疗疗程。

检查评估从血管造影开始，以获得患者腹部血管解剖的精确图，如果发现源自肝动脉的胃肠分支，则可能会进行弹簧圈栓塞。 这将防止注入肝动脉的放射性微球通过这条途径进入肝外器官。

后处理的第二步意味着注入 150 MBq Technetium-99 m 标记的大聚集白蛋白 (99mTc-MAA)，以预测 90Y 微球的分布模式。 99mTc-MAA 的摄取将通过全身平面成像和单光子发射计算机断层扫描 (SPECT-CT) 进行可视化，包括腹部的低剂量计算机断层扫描。 将计算 99mTc-MAA 肺分流分数，单次治疗的肺剂量不得超过 30 Gy。

如果 99mTc-MAA 检查结果不佳，将重复该程序（如果可能）以检测肝外沉积的原因（例如，之前未检测到的肝动脉产生的未发现肝外血管）并寻找解决方案（例如，在注射过程中更有选择性地放置导管以改善病变的靶向性）。 万一找不到解决方案且无法执行 90 年皮重，患者将根据最佳医疗实践进行治疗。

如果检查结果良好，患者将在 15 天内重新入院接受治疗。

几项回顾性研究和非对照前瞻性研究表明，TARE 具有更高的客观肿瘤反应率、延长的进展时间和总生存期，研究提倡它比 TACE 作为治愈性治疗的降期工具更有效。 然而，它在 HCC 治疗中的地位仍有待确定，特别是由于最近的研究中通常进行的非房室预测剂量测定。

由于发射 β 的 90Y 微球的定量 PET 成像具有挑战性，因此无法轻松计算肿瘤和健康肝组织中的辐射吸收剂量。 新一代微球可能有助于轻松实现治疗后剂量测定。

新型钬-166 (166Ho) 负载聚 (L-乳酸) 微球已在乌得勒支大学医学中心 (UMC) 放射学和核医学系开发，并由 Terumo Europe (QuiremSpheres®) 商业化。 就像 90Y 一样，166Ho 依靠发射的 β 辐射来诱导肿瘤坏死。 这种同位素的优点是它的伽马辐射发射，允许定量 SPECT 成像（166Ho：27 小时的 T1/2，伽马辐射 81 keV，β 辐射 1.8 MeV）和辐射吸收剂量的评估肿瘤和肝脏的其余部分（即 剂量学）。 此外，钬是一种高度顺磁性的金属，因此可以通过 MRI 进行可视化。 这是有用的，因为可以对 MRI 扫描进行定量分析，包括微球浓度的 R2* 松弛测量法，特别适用于中长期监测微球的肝内行为。

使用 166Ho 微球的 TARE 在临床 I 期安全性研究中使用专门为 166Ho 放射栓塞术设计的给药系统（HEPAR I，METC 08-450）进行了首次评估。 使用标准剂量递增方案，招募了 15 名患有不可切除、化疗难治性肝转移的患者。 他们以 3 人一组（目标吸收剂量 20 Gy、40 Gy、60 Gy 和 80 Gy）接受治疗。 最大可耐受辐射剂量为 60 Gy。 在 80 Gy 队列中，两名患者出现剂量限制性毒性：一名患者出现四级血小板减少症、三级白细胞减少症和三级低白蛋白血症，另一名患者出现三级腹痛。 最常遇到的实验室毒性（包括一级）是淋巴细胞减少症、低白蛋白血症、碱性磷酸酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高和γ-谷氨酰转移酶升高，15 名患者中有 12 名 (80%) 都注意到了这些情况。 TARE 后 6 周时 15 名患者中的 14 名 (93%, 95% CI 70-99) 和 3 个月时 14 名患者中的 9 名 (64%, 95% CI 39-84) 实现疾病稳定或部分缓解. 结论是 166Ho 放射栓塞术对于治疗不可切除和化学难治性肝转移患者是可行和安全的，并且可以实现图像引导治疗。

随后进行了一项非随机单组 II 期研究，该研究包括 56 名无法切除、化疗难治性肝转移的患者 (HEPAR II METC 11-538)。 166Ho 放射栓塞术的平均肝脏吸收剂量为 60 Gy。 主要结果是三相肝脏 CT 扫描中两个目标病灶的肿瘤反应，治疗后 3 个月使用修改后的 RECIST 标准由三位盲法读者评估。 在对 38 名符合条件的患者进行治疗后，3 个月后目标病灶的疾病控制率为 73%（95% 置信区间 [CI]，57% 至 85%）。 中位总生存期为 15.3 个月（95% CI，9.1 至 ∞ 个月）。 治疗后三级或四级毒性事件（根据 CTCAE 4.03 版标准）包括腹痛（18% 的患者）、恶心 (9%)、腹水 (3%)、胃狭窄 (3%)、肝脓肿 (3 %)、阵发性房性心动过速 (3%)、REILD (3%)、胸痛 (3%)、上消化道出血 (3%) 和呕吐 (3%)。 治疗后的实验室检查显示碱性磷酸酶 (70%)、γGT (78%)、淋巴细胞 (11%) 和 ALAT (4%) 的三级或四级毒性。 从这项研究的结果可以得出结论，166Ho 放射栓塞术在肝转移患者中诱导了良好的肿瘤反应和可接受的毒性特征。

乌得勒支大学医学中心 (UMC) 目前正在进行针对 HCC 患者的第三项研究（HEPAR Primary，NCT03379844）。 主要目的是评估 166Ho-TARE 的安全性和毒性特征。 既往研究未纳入HCC患者，因为HCC患者存在潜在肝病，对安全性问题提出更高要求，应单独研究。

研究人员的目标是在 ERASME 医院的 HCC 人群中使用新开发的 166Ho 微球评估 TARE 的有效性和安全性。 与现有的 90Y 微球相比，使用 166Ho 具有明显的优势，可以通过 SPECT 和 MRI 进行定量个体化剂量规划。 放射治疗中准确的剂量测定是最佳安全性和有效性评估的先决条件。 这与患有肝细胞癌和潜在慢性肝病的患者尤其相关，这限制了可应用于肝脏的最大耐受吸收剂量。

关于这种潜在的慢性肝病，在 TARE 之前，在 Erasme 医院常规使用 99mTc-IDA 肝胆显像评估肝功能。 然而，在经典的 90Y TARE 工作流程中，由于 MAA 和 IDA 都标有 99mTc，因此无法在同一天使用 IDA 进行预测剂量测定和肝功能评估。 如果可以在同一天进行预测剂量测定和肝功能评估，则可以极大地优化患者的管理和 TARE 的计划。 并且使用 166Ho 成为可能。