Sicherheit und Durchführbarkeit der Radioembolisation mit Ho-166 bei Patienten mit inoperablem hepatozellulärem Karzinom (RETOUCH)

Primärer Leberkrebs ist weltweit ein wachsendes Gesundheitsproblem. Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) macht mehr als 90 % der primären Leberkrebsarten aus und gilt als die fünfthäufigste Krebsart und die zweithäufigste Ursache krebsbedingter Todesfälle, wobei die Mehrheit mit Zirrhose in Verbindung gebracht wird.

Die Wahl der am besten geeigneten Behandlungsoption hängt nicht nur vom Tumorstadium, sondern auch von der Schwere der zugrunde liegenden Lebererkrankung und dem Leistungsstatus ab. Aktuelle Leitlinien betrachten das Staging-System der Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) als den Algorithmus der Wahl für das Tumor-Staging und die therapeutischen Optionen unter Berücksichtigung der Tumorlast, der Child-Pugh-Klasse und des Leistungsstatus (ECOG).

Chirurgische Verfahren wie Resektion und Lebertransplantation sowie Radiofrequenz (RFA) stellen die kurativen Behandlungsoptionen dar. Trotz Screening von Risikopopulationen wird bei den meisten Patienten eine lokal fortgeschrittene Erkrankung (BCLC B – Zwischenstadium) diagnostiziert, die für kurative Therapien nicht geeignet ist. Darüber hinaus sind nur HCC innerhalb der „Milan“-Kriterien (ein Knoten < 5 cm oder bis zu drei Knoten < 3 cm im Durchmesser, ohne makroskopische Gefäßinvasion oder extrahepatische Erkrankung) potenzielle Kandidaten für eine Transplantation. Eine Resektion kann nur bei kompensierter Zirrhose ohne portale Hypertension vorgeschlagen werden und eine RFA ist nur bei kleinen Läsionen (< 5 cm, < 3 cm Durchmesser) möglich.

Das lokal fortgeschrittene HCC eignet sich für transarterielle lokoregionäre Therapien, die meist in einem palliativen Setting durchgeführt werden. Sie nutzen die doppelte Vaskularisation der Leber, wobei 75 % der Blutversorgung der Parenchyme aus der Pfortader erfolgt, während die Blutversorgung der Tumorknoten fast ausschließlich über die Leberarterie erfolgt. Wenn eine makrovaskuläre Beteiligung oder eine extrahepatische Erkrankung entdeckt wird, die Patienten aber einen guten Leistungsstatus und eine kompensierte Leberfunktion (BCLC C) aufweisen, führt die systemische Therapie mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor Sorafenib zu einem begrenzten Überlebensvorteil, etwa 3 Monate Vorteil gegenüber Placebo.

Die transarterielle Chemoembolisation (TACE), entweder konventionell (cTACE) oder mit medikamentenfreisetzenden Emboliemitteln (DEE), wird für Patienten mit BCLC-Stadium B und als „Überbrückungstherapie“ für Lebertransplantationskandidaten auf der Warteliste empfohlen. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass es bei ausgewählten Patienten erfolgreich als Downstaging-Behandlung nach Transplantationskriterien eingesetzt werden kann.

Technisch gesehen beinhaltet TACE die Injektion eines Chemotherapeutikums (d.h. Doxorubicin), gemischt mit einem Emboliematerial, selektiv in die versorgenden Arterien des Tumors verabreicht, was zu einer durch Ischämie und zytotoxische Wirkung induzierten Tumornekrose führt.

Während des letzten Jahrzehnts wurde die transarterielle Radioembolisation (TARE) mit Yttrium-90-Mikrosphären [Y90] im Falle eines TACE-Versagens oder für Patienten, die für eine TACE nicht geeignet waren (z. B. große Tumore oder makrovaskuläre Invasion), eingeführt. Diese Technik besteht aus der intraarteriellen Infusion kleinerer Kügelchen, die mit einem radioaktiven Isotop (Yttrium-90) beladen sind, und beruht auf der vom Isotop emittierten Betastrahlung, um eine Tumornekrose mit einem geringen Beitrag der Mikroembolisation und ohne Risiko zu induzieren der Ischämie der verbleibenden Leber. Seine Wirksamkeit wurde in mehreren großen Patientenserien berichtet. Für TARE sind zwei Produkte im Handel erhältlich. 90Y-markierte Harzmikrokugeln (SIR-Spheres; Sirtex Medical, Sydney) und 90Y-Glasmikrokugeln (TheraSphere; Boston International).

Das Radioembolisationsverfahren wird in zwei verschiedenen Sitzungen durchgeführt: Aufarbeitungssitzung und Behandlungssitzung.

Die Aufarbeitungsevaluation beginnt mit einer Angiographie, um eine genaue Karte der abdominalen Gefäßanatomie des Patienten zu erhalten, und eine Coil-Embolisation kann durchgeführt werden, wenn Magen-Darm-Äste gefunden werden, die von den Leberarterien abgehen. Dadurch wird verhindert, dass radioaktive Mikrokügelchen, die in die Leberarterie verabreicht werden, auf diesem Weg in extrahepatische Organe gelangen.

Der zweite Schritt der Aufarbeitung impliziert die Injektion von 150 MBq Technetium-99 m-markiertem makroaggregiertem Albumin (99mTc-MAA), um das Verteilungsmuster von 90Y-Mikrokügelchen vorherzusagen. Die Aufnahme von 99mTc-MAA wird durch planare Ganzkörperbildgebung und Einzelphotonen-Emissions-Computertomographie (SPECT-CT), einschließlich Niedrigdosis-Computertomographie des Abdomens, sichtbar gemacht. Die 99mTc-MAA-Lungen-Shunt-Fraktion wird berechnet und die Lungendosis darf 30 Gy in einer einzelnen Behandlung nicht überschreiten.

Bei ungünstiger 99mTc-MAA-Aufarbeitung wird das Verfahren nach Möglichkeit wiederholt, um die Ursache der extrahepatischen Ablagerung (z. zum Beispiel eine selektivere Platzierung des Katheters während der Injektion, um das Zielen auf die Läsion zu verbessern). In dem unwahrscheinlichen Fall, dass keine Lösung gefunden werden kann und 90Y TARE nicht durchgeführt werden kann, wird der Patient nach bester medizinischer Praxis behandelt.

Bei positivem Verlauf der Aufarbeitung werden die Patienten innerhalb von 15 Tagen erneut zur Behandlung aufgenommen.

Mehrere retrospektive Studien und nicht kontrollierte prospektive Studien haben höhere Raten von objektivem Tumoransprechen, längere Zeit bis zur Progression und Gesamtüberlebenszeit für TARE gezeigt, wobei die Studie befürwortet, dass es als Downstaging-Instrument für eine kurative Behandlung wirksamer ist als TACE. Dennoch ist sein Platz in der Behandlung von HCC noch zu definieren, insbesondere aufgrund der in neueren Studien üblicherweise durchgeführten nicht-kompartimentellen prädiktiven Dosimetrie.

Die Berechnung der nach der Behandlung absorbierten Strahlungsdosis in den Tumoren und dem gesunden Lebergewebe kann nicht einfach durchgeführt werden, da die quantitative PET-Bildgebung der beta-emittierenden 90Y-Mikrosphären eine Herausforderung darstellt. Mikrokügelchen der neuen Generation können dazu beitragen, die Dosimetrie nach der Behandlung einfach zu erreichen.

Neue mit Holmium-166 (166Ho) beladene Poly(L-milchsäure)-Mikrosphären wurden an der Abteilung für Radiologie und Nuklearmedizin des Universitätsklinikums (UMC) Utrecht entwickelt und werden von Terumo Europe (QuiremSpheres®) vermarktet. Genau wie 90Y ist 166Ho auf die emittierte Betastrahlung angewiesen, um Tumornekrose zu induzieren. Der Vorteil dieses Isotops ist seine Gammastrahlungsemission, die eine quantitative SPECT-Bildgebung (166Ho: T1/2 von 27 Stunden, Gammastrahlung 81 keV, Betastrahlung 1,8 MeV) und die Bewertung der abgegebenen absorbierten Strahlungsdosis ermöglicht sowohl der/die Tumor(en) als auch der verbleibende Teil der Leber (d.h. Dosimetrie). Außerdem ist Holmium ein stark paramagnetisches Metall und kann als solches durch MRI sichtbar gemacht werden. Dies ist nützlich, da eine quantitative Analyse der MRI-Scans möglich ist, einschließlich R2*-Relaxometrie für die Mikrosphärenkonzentration, und besonders nützlich für die mittel- und langfristige Überwachung des intrahepatischen Verhaltens der Mikrosphären.

TARE mit 166Ho-Mikrosphären wurde einer ersten Bewertung in einer klinischen Phase-I-Sicherheitsstudie mit einem Verabreichungssystem unterzogen, das speziell für die 166Ho-Radioembolisation (HEPAR I, METC 08-450) entwickelt wurde. Fünfzehn Patienten mit inoperablen, chemorefraktären Lebermetastasen wurden unter Verwendung eines Standard-Dosiseskalationsprotokolls aufgenommen. Sie wurden in Kohorten von 3 behandelt (Zielenergiedosis 20 Gy, 40 Gy, 60 Gy und 80 Gy). Die maximal tolerierbare Strahlendosis betrug 60 Gy. In der 80-Gy-Kohorte trat bei zwei Patienten eine dosislimitierende Toxizität auf: Thrombozytopenie 4. Grades, Leukopenie 3. Grades und Hypoalbuminämie 3. Grades bei einem Patienten und Bauchschmerzen 3. Grades bei einem anderen Patienten. Die am häufigsten auftretenden Labortoxizitäten (einschließlich Grad 1) waren Lymphozytopenie, Hypoalbuminämie, erhöhte alkalische Phosphatase, erhöhte Aspartataminotransferase und erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, die alle bei 12 von 15 Patienten (80 %) festgestellt wurden. Eine stabile Erkrankung oder teilweises Ansprechen in Bezug auf Zielläsionen wurde bei 14 von 15 Patienten (93 %, 95 % KI 70–99) 6 Wochen und bei 9 von 14 Patienten (64 %, 95 % KI 39–84) 3 Monate nach TARE erreicht . Es wurde der Schluss gezogen, dass die 166Ho-Radioembolisation für die Behandlung von Patienten mit inoperablen und chemorefraktären Lebermetastasen durchführbar und sicher ist und eine bildgeführte Behandlung ermöglicht.

Darauf folgte eine nicht-randomisierte einarmige Phase-II-Studie mit 56 Patienten mit inoperablen, chemorefraktären Lebermetastasen (HEPAR II METC 11-538). Die 166Ho-Radioembolisation wurde mit einer mittleren von der Leber absorbierten Dosis von 60 Gy durchgeführt. Der primäre Endpunkt war das Tumoransprechen von zwei Zielläsionen auf dreiphasigen Leber-CT-Scans, 3 Monate nach der Therapie unter Verwendung von modifizierten RECIST-Kriterien, bewertet von drei verblindeten Lesern. Nach der Behandlung von 38 geeigneten Patienten zeigten die Zielläsionen nach 3 Monaten bei 73 % eine Krankheitskontrolle (95 % Konfidenzintervall [KI], 57 bis 85 %). Das mediane Gesamtüberleben betrug 15,3 Monate (95 % KI, 9,1 bis ∞ Monate). Toxische Ereignisse dritten oder vierten Grades (gemäß den Kriterien der CTCAE-Version 4.03) nach der Behandlung umfassten Bauchschmerzen (bei 18 % der Patienten), Übelkeit (9 %), Aszites (3 %), Magenstenose (3 %), Leberabszesse (3 %), paroxysmale atriale Tachykardie (3 %), REILD (3 %), Thoraxschmerzen (3 %), obere gastrointestinale Blutung (3 %) und Erbrechen (3 %). Laboruntersuchungen nach der Behandlung zeigten Toxizitäten dritten oder vierten Grades bei alkalischer Phosphatase (70 %), γGT (78 %), Lymphozyten (11 %) und ALAT (4 %). Aus den Ergebnissen dieser Studie wurde geschlossen, dass die 166Ho-Radioembolisation bei Patienten mit Lebermetastasen eine günstige Tumorreaktion mit einem akzeptablen Toxizitätsprofil induzierte.

Das University Medical Center (UMC) Utrecht führt derzeit eine dritte Studie für Patienten mit HCC durch (HEPAR Primary, NCT03379844). Das Hauptziel ist die Bewertung des Sicherheits- und Toxizitätsprofils von 166Ho-TARE. HCC-Patienten wurden in früheren Studien nicht eingeschlossen, da die zugrunde liegende Lebererkrankung bei HCC-Patienten eine höhere Anforderung an Sicherheitsaspekte stellt, die separat untersucht werden sollten.

Die Forscher wollen die Wirksamkeit und Sicherheit von TARE unter Verwendung der neu entwickelten 166Ho-Mikrosphären in unserer HCC-Population im ERASME-Krankenhaus bewerten. Die Verwendung von 166Ho hat deutliche Vorteile gegenüber den bestehenden 90Y-Mikrokugeln und ermöglicht eine quantitative individuelle Dosisplanung mittels SPECT und MRI. Eine genaue Dosimetrie in der Strahlenbehandlung ist eine Voraussetzung für eine optimale Sicherheits- und Wirksamkeitsbewertung. Dies ist besonders relevant bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom und einer zugrunde liegenden chronischen Lebererkrankung, die die maximal tolerierte absorbierte Dosis begrenzt, die auf die Leber angewendet werden kann.

In Bezug auf diese zugrunde liegende chronische Lebererkrankung wird im Erasme-Krankenhaus vor TARE routinemäßig eine Beurteilung der Leberfunktion mit hepatobiliärer 99mTc-IDA-Szintigraphie durchgeführt. Da jedoch im klassischen 90Y TARE-Workflow sowohl MAA als auch IDA mit 99mTc markiert sind, können die prädiktive Dosimetrie und die Bewertung der Leberfunktion mit IDA nicht am selben Tag durchgeführt werden. Das Management des Patienten und die Planung von TARE können erheblich optimiert werden, wenn sowohl die prädiktive Dosimetrie als auch die Bewertung der Leberfunktion am selben Tag durchgeführt werden können. Und es wird durch die Verwendung von 166Ho möglich.