Innocuité et faisabilité de la radioembolisation à l'aide de Ho-166 chez les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire non résécable (RETOUCH)

Le cancer primitif du foie est un problème de santé croissant dans le monde. Le carcinome hépatocellulaire (CHC) représente plus de 90 % des cancers primitifs du foie et est considéré comme le cinquième cancer le plus fréquent et la deuxième cause de décès liés au cancer, la majorité étant associée à la cirrhose.

Le choix de l'option de traitement la plus appropriée dépend non seulement du stade de la tumeur, mais également de la gravité de la maladie hépatique sous-jacente et de l'état de performance. Les directives actuelles considèrent le système de stadification du cancer du foie de la Barcelona Clinic (BCLC) comme l'algorithme de choix pour la stadification de la tumeur et les options thérapeutiques, en tenant compte de la charge tumorale, de la classe Child-Pugh et de l'indice de performance (ECOG).

L'approche chirurgicale, telle que la résection et la transplantation hépatique, et la radiofréquence (RFA) représentent les options de traitement curatif. Malgré le dépistage des populations à risque, la plupart des patients sont diagnostiqués avec une maladie localement avancée (BCLC B - stade intermédiaire) et ne seront pas adaptés aux thérapies curatives. De plus, seuls les CHC répondant aux critères « Milan » (un nodule < 5 cm ou jusqu'à trois nodules < 3 cm de diamètre, sans invasion vasculaire macroscopique ni atteinte extrahépatique) sont des candidats potentiels à la transplantation. La résection ne peut être proposée qu'en cas de cirrhose compensée en l'absence d'hypertension portale et l'ARF n'est possible que pour les petites lésions (< 5 cm, < 3 cm de diamètre).

Le CHC localement avancé convient aux thérapies locorégionales transartérielles, menées principalement dans un cadre palliatif. Ils tirent parti de la double vascularisation du foie, 75 % de l'apport sanguin des parenchymes provenant de la veine porte, tandis que l'apport sanguin des nodules tumoraux étant presque exclusivement assuré par l'artère hépatique. Lorsqu'une atteinte macrovasculaire ou une maladie extrahépatique sont découvertes, mais que les patients présentent un bon indice de performance et une fonction hépatique compensée (BCLC C), un traitement systémique avec l'inhibiteur de la tyrosine kinase Sorafenib conduit à un bénéfice de survie limité, environ 3 mois d'avantage par rapport au placebo.

La chimioembolisation transartérielle (TACE), qu'elle soit conventionnelle (cTACE) ou à l'aide d'agents emboliques à élution médicamenteuse (DEE), est recommandée pour les patients atteints de BCLC stade B et comme thérapie « relais » pour les candidats à la transplantation hépatique en liste d'attente. De plus, il a été démontré que chez des patients sélectionnés, il peut être utilisé avec succès comme traitement de réduction des critères de transplantation.

Techniquement, TACE implique l'injection d'un agent chimiothérapeutique (c'est-à-dire doxorubicine), mélangée à un matériel embolique, administrée sélectivement dans les artères nourricières de la tumeur entraînant une nécrose tumorale induite par ischémie et effet cytotoxique.

Au cours de la dernière décennie, la radioembolisation transartérielle (TARE) avec des microsphères d'yttrium-90 [Y90] a été introduite en cas d'échec de la TACE ou pour les patients qui n'étaient pas éligibles à la TACE (c'est-à-dire : grosses tumeurs ou envahissement macrovasculaire). Cette technique consiste en l'infusion intra-artérielle de billes plus petites chargées d'un isotope radioactif (yttrium-90), et elle s'appuie sur le rayonnement bêta émis par l'isotope pour induire une nécrose tumorale, avec une contribution mineure de la microembolisation et sans risque d'ischémie du foie restant. Son efficacité a été rapportée dans plusieurs grandes séries de patients. Deux produits sont disponibles dans le commerce pour TARE. Microsphères de résine marquées à l'90Y (SIR-Spheres ; Sirtex Medical, Sydney) et microsphères de verre à l'90Y (TheraSphere ; Boston International).

La procédure de radioembolisation se déroule en deux séances différentes : séance de bilan et séance de traitement.

Le bilan de bilan débute par une angiographie afin d'obtenir une cartographie précise de l'anatomie vasculaire abdominale du patient et une embolisation par coils pourra être réalisée si des rameaux gastro-intestinaux issus des artères hépatiques sont retrouvés. Cela empêchera les microsphères radioactives, administrées dans l'artère hépatique, de se retrouver dans les organes extrahépatiques par cette voie.

La deuxième étape du travail implique l'injection de 150 MBq d'albumine macro agrégée marquée au technétium-99 m (99mTc-MAA) afin de prédire le schéma de distribution des microsphères 90Y. L'absorption du 99mTc-MAA sera visualisée par imagerie planaire du corps entier et tomodensitométrie d'émission à photon unique (SPECT-CT), y compris la tomographie informatisée à faible dose de l'abdomen. La fraction de shunt pulmonaire 99mTc-MAA sera calculée et la dose pulmonaire ne doit pas dépasser 30 Gy en un seul traitement.

En cas de bilan 99mTc-MAA défavorable, la procédure sera répétée, si possible, pour détecter la cause du dépôt extrahépatique (par exemple, des vaisseaux extrahépatiques perméables non détectés auparavant provenant de l'artère hépatique) et une solution sera recherchée ( par exemple, placement plus sélectif du cathéter lors de l'injection pour améliorer le ciblage de la lésion). Dans le cas peu probable où aucune solution ne peut être trouvée et si la TARE 90Y ne peut pas être effectuée, le patient sera traité conformément aux meilleures pratiques médicales.

Si le bilan aboutit à un résultat favorable, les patients seront réadmis pour le traitement dans les 15 jours.

Plusieurs études rétrospectives et études prospectives non contrôlées ont montré des taux plus élevés de réponses tumorales objectives, un temps prolongé jusqu'à la progression et une survie globale pour la TARE, une étude la préconisant plus efficace que la TACE comme outil de rétrogradation vers un traitement curatif. Néanmoins sa place dans le traitement du CHC reste à définir, notamment du fait de la dosimétrie prédictive non compartimentale habituellement réalisée dans les études récentes.

Le calcul post-traitement de la dose de rayonnement absorbée dans les tumeurs et le tissu hépatique sain ne peut pas être facilement réalisé car l'imagerie TEP quantitative des microsphères 90Y émettrices de bêta est difficile. Les microsphères de nouvelle génération peuvent aider à réaliser facilement une dosimétrie post-traitement.

De nouvelles microsphères de poly(acide L-lactique) chargées d'holmium-166 (166Ho) ont été développées au Département de radiologie et de médecine nucléaire du Centre médical universitaire (UMC) d'Utrecht et sont commercialisées par Terumo Europe (QuiremSpheres®). Tout comme le 90Y, le 166Ho dépend du rayonnement bêta émis pour induire une nécrose tumorale. L'avantage apporté par cet isotope est son émission de rayonnement gamma, qui permet une imagerie SPECT quantitative (166Ho : T1/2 de 27 heures, rayonnement gamma 81 keV, rayonnement bêta 1,8 MeV) et l'évaluation de la dose absorbée de rayonnement délivrée dans à la fois la ou les tumeurs et la partie restante du foie (c'est-à-dire dosimétrie). En outre, l'holmium est un métal hautement paramagnétique et, en tant que tel, peut être visualisé par IRM. Ceci est utile car l'analyse quantitative des IRM est possible, y compris la relaxométrie R2 * pour la concentration de microsphères, et particulièrement utile pour la surveillance à moyen et long terme du comportement intra-hépatique des microsphères.

TARE utilisant des microsphères de 166Ho a fait l'objet d'une première évaluation dans une étude de sécurité clinique de phase I avec un système d'administration spécifiquement conçu pour la radioembolisation de 166Ho (HEPAR I, METC 08-450). Quinze patients présentant des métastases hépatiques chimioréfractaires non résécables ont été recrutés, en utilisant un protocole standard d'escalade de dose. Ils ont été traités par cohortes de 3 (dose cible absorbée 20 Gy, 40 Gy, 60 Gy et 80 Gy). La dose de rayonnement maximale tolérable était de 60 Gy. Dans la cohorte de 80 Gy, une toxicité dose-limitante est survenue chez deux patients : une thrombopénie de grade 4, une leucopénie de grade 3 et une hypoalbuminémie de grade 3 chez un patient, et des douleurs abdominales de grade 3 chez un autre patient. Les toxicités de laboratoire les plus fréquemment rencontrées (y compris de grade 1) étaient la lymphocytopénie, l'hypoalbuminémie, l'élévation de la phosphatase alcaline, l'élévation de l'aspartate aminotransférase et l'élévation de la gamma-glutamyltransférase, qui ont toutes été notées chez 12 des 15 patients (80 %). Une maladie stable ou une réponse partielle concernant les lésions cibles a été obtenue chez 14 des 15 patients (93 %, 95 % IC 70-99) à 6 semaines et 9 des 14 patients (64 %, 95 % IC 39-84) à 3 mois après TARE . Il a été conclu que la radioembolisation au 166Ho est faisable et sûre pour le traitement des patients atteints de métastases hépatiques non résécables et chimioréfractaires et permet un traitement guidé par l'image.

Cela a été suivi d'une étude de phase II non randomisée à un seul bras qui a inclus 56 patients présentant des métastases hépatiques chimioréfractaires non résécables (HEPAR II METC 11-538). La radioembolisation au 166Ho a été réalisée avec une dose moyenne absorbée par le foie de 60 Gy. Le résultat principal était la réponse tumorale de deux lésions cibles sur les tomodensitogrammes hépatiques triphasiques, 3 mois après le traitement en utilisant les critères RECIST modifiés, évalués par trois lecteurs en aveugle. Après traitement de 38 patients éligibles, les lésions cibles ont montré un contrôle de la maladie chez 73 % après 3 mois (intervalle de confiance [IC] à 95 %, 57 à 85 %). La survie globale médiane était de 15,3 mois (IC à 95 %, 9,1 à ∞ mois). Les événements toxiques de grade 3 ou 4 (selon les critères CTCAE version 4.03) après traitement comprenaient des douleurs abdominales (chez 18 % des patients), des nausées (9 %), des ascites (3 %), une sténose gastrique (3 %), des abcès hépatiques (3 %), tachycardie auriculaire paroxystique (3 %), REILD (3 %), douleur thoracique (3 %), hémorragie digestive haute (3 %) et vomissements (3 %). L'examen de laboratoire après le traitement a montré des toxicités de grade trois ou quatre dans la phosphatase alcaline (70 %), la γGT (78 %), les lymphocytes (11 %) et l'ALAT (4 %). D'après les résultats de cette étude, il a été conclu que la radioembolisation au 166Ho induisait une réponse tumorale favorable avec un profil de toxicité acceptable chez les patients présentant des métastases hépatiques.

Le centre médical universitaire (UMC) d'Utrecht mène actuellement une troisième étude pour les patients atteints de CHC (HEPAR Primary, NCT03379844). L'objectif principal est d'évaluer le profil d'innocuité et de toxicité de 166Ho-TARE. Les patients atteints de CHC n'étaient pas inclus dans les études précédentes, car une maladie hépatique sous-jacente chez les patients atteints de CHC impose une plus grande exigence sur les questions de sécurité, qui doivent être étudiées séparément.

Les chercheurs visent à évaluer l'efficacité et l'innocuité de TARE en utilisant les microsphères 166Ho nouvellement développées dans notre population HCC, à l'hôpital ERASME. L'utilisation de 166Ho présente des avantages distinctifs par rapport aux microsphères 90Y existantes, ce qui rend possible la planification quantitative de la dose individualisée au moyen de la SPECT et de l'IRM. Une dosimétrie précise en radiothérapie est une condition préalable à une évaluation optimale de la sécurité et de l'efficacité. Ceci est particulièrement pertinent chez les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire et d'une maladie hépatique chronique sous-jacente, ce qui limite la dose absorbée maximale tolérée pouvant être appliquée au foie.

Concernant cette hépatopathie chronique sous-jacente, un bilan de la fonction hépatique par scintigraphie hépatobiliaire au 99mTc-IDA est systématiquement réalisé à l'hôpital Erasme avant la TARE. Cependant, dans le flux de travail TARE 90Y classique, parce que le MAA et l'IDA sont marqués au 99mTc, la dosimétrie prédictive et l'évaluation de la fonction hépatique avec l'IDA ne peuvent pas être effectuées le même jour. La prise en charge du patient et la planification de la TARE peuvent être grandement optimisées si la dosimétrie prédictive et l'évaluation de la fonction hépatique peuvent être réalisées le même jour. Et cela devient possible avec l'utilisation de 166Ho.