Seguridad y viabilidad de la radioembolización con Ho-166 en pacientes con carcinoma hepatocelular irresecable (RETOUCH)

El cáncer primario de hígado es un problema de salud creciente en todo el mundo. El carcinoma hepatocelular (HCC) representa más del 90% de los cánceres primarios de hígado y se considera el quinto cáncer más común y la segunda causa de muerte relacionada con el cáncer, estando la mayoría asociada a la cirrosis.

La elección de la opción de tratamiento más adecuada depende no solo del estadio del tumor, sino también de la gravedad de la enfermedad hepática subyacente y del estado funcional. Las guías actuales consideran el sistema de estadificación Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) como el algoritmo de elección para la estadificación tumoral y las opciones terapéuticas, teniendo en cuenta la carga tumoral, la clase Child-Pugh y el estado funcional (ECOG).

El abordaje quirúrgico, como la resección y el trasplante de hígado, y la radiofrecuencia (RFA) representan las opciones de tratamiento curativo. A pesar de la detección de poblaciones en riesgo, la mayoría de los pacientes son diagnosticados con enfermedad localmente avanzada (BCLC B - etapa intermedia) y no serán aptos para terapias curativas. Además, solo los CHC dentro de los criterios de "Milán" (un nódulo < 5 cm o hasta tres nódulos < 3 cm de diámetro, sin invasión vascular macroscópica ni enfermedad extrahepática) son candidatos potenciales para el trasplante. La resección puede proponerse solo en caso de cirrosis compensada en ausencia de hipertensión portal y la RFA solo es posible para lesiones pequeñas (< 5 cm, < 3 cm de diámetro).

El CHC localmente avanzado es adecuado para terapias locorregionales transarteriales, realizadas principalmente en un entorno paliativo. Se aprovechan de la doble vascularización del hígado, siendo el 75% del riego sanguíneo del parénquima procedente de la vena porta, mientras que el riego sanguíneo de los nódulos tumorales lo proporciona casi exclusivamente la arteria hepática. Cuando se descubre compromiso macrovascular o enfermedad extrahepática, pero los pacientes presentan un buen estado funcional y una función hepática compensada (BCLC C), la terapia sistémica con el inhibidor de la tirosina quinasa Sorafenib conduce a un beneficio de supervivencia limitado, aproximadamente 3 meses de ventaja en comparación con el placebo.

La quimioembolización transarterial (TACE), ya sea convencional (cTACE) o usando agentes embólicos liberadores de fármacos (DEE), se recomienda para pacientes con BCLC en estadio B y como terapia "puente" para candidatos a trasplante de hígado mientras están en lista de espera. Además, se ha demostrado que en pacientes seleccionados se puede utilizar con éxito como tratamiento de desestadificación a criterios de trasplante.

Técnicamente, TACE implica la inyección de un agente quimioterapéutico (es decir, doxorrubicina), mezclado con un material embólico, administrado selectivamente en las arterias de alimentación del tumor, lo que produce necrosis tumoral inducida por isquemia y efecto citotóxico.

Durante la última década, se introdujo la radioembolización transarterial (TARE) con microesferas de itrio-90 [Y90] en caso de falla de TACE o para pacientes que no eran aptos para TACE (es decir, tumores grandes o invasión macrovascular). Esta técnica consiste en la infusión intraarterial de perlas más pequeñas que están cargadas con un isótopo radiactivo (itrio-90), y se basa en la radiación beta emitida por el isótopo para inducir la necrosis tumoral, con una contribución menor de microembolización y sin riesgo. de isquemia del hígado remanente. Su eficacia se informó en varias series grandes de pacientes. Hay dos productos disponibles comercialmente para TARE. Microesferas de resina marcadas con 90Y (SIR-Spheres; Sirtex Medical, Sydney) y microesferas de vidrio con 90Y (TheraSphere; Boston International).

El procedimiento de radioembolización se realiza en dos sesiones diferentes: sesión de trabajo y sesión de tratamiento.

La evaluación diagnóstica comienza con una angiografía para obtener un mapa preciso de la anatomía vascular abdominal de los pacientes y se puede realizar una embolización con espiral si se encuentran ramas gastrointestinales que surgen de las arterias hepáticas. Esto evitará que las microesferas radiactivas, administradas en la arteria hepática, acaben en órganos extrahepáticos por esta vía.

El segundo paso del trabajo implica la inyección de 150 MBq de albúmina macroagregada marcada con tecnecio-99 m (99mTc-MAA) para predecir el patrón de distribución de las microesferas 90Y. La captación de 99mTc-MAA se visualizará mediante imágenes planares de cuerpo entero y tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT-CT), incluida la tomografía computarizada de dosis baja del abdomen. Se calculará la fracción de derivación pulmonar de 99mTc-MAA y la dosis pulmonar no debe exceder los 30 Gy en un solo tratamiento.

En caso de un estudio desfavorable de 99mTc-MAA, se repetirá el procedimiento, si es posible, para detectar la causa del depósito extrahepático (por ejemplo, vasos extrahepáticos permeables no detectados previamente que surgen de la arteria hepática) y se buscará una solución ( por ejemplo, una colocación más selectiva del catéter durante la inyección para mejorar la orientación de la lesión). En el improbable caso de que no se pueda encontrar una solución y no se pueda realizar la TARA de 90 años, el paciente será tratado de acuerdo con las mejores prácticas médicas.

Si el estudio tiene un resultado favorable, los pacientes serán readmitidos para el tratamiento dentro de los 15 días.

Varios estudios retrospectivos y estudios prospectivos no controlados han mostrado tasas más altas de respuestas tumorales objetivas, tiempo prolongado hasta la progresión y supervivencia general para TARE, y el estudio recomienda que sea más eficaz que TACE como una herramienta de reducción del estadio para el tratamiento curativo. Sin embargo, aún está por definir su lugar en el tratamiento del CHC, especialmente debido a la dosimetría predictiva no compartimental que se suele realizar en estudios recientes.

El cálculo posterior al tratamiento de la dosis de radiación absorbida en los tumores y el tejido hepático sano no se puede realizar fácilmente porque la obtención de imágenes PET cuantitativas de las microesferas 90Y emisoras beta es un desafío. Las microesferas de nueva generación pueden ayudar a lograr fácilmente la dosimetría posterior al tratamiento.

Se han desarrollado nuevas microesferas de poli(ácido L-láctico) cargadas con Holmium-166 (166Ho) en el Departamento de Radiología y Medicina Nuclear del Centro Médico Universitario (UMC) de Utrecht y son comercializadas por Terumo Europe (QuiremSpheres®). Al igual que el 90Y, el 166Ho depende de la radiación beta emitida para inducir la necrosis tumoral. La ventaja que aporta este isótopo es su emisión de radiación gamma, que permite la obtención de imágenes cuantitativas SPECT (166Ho: T1/2 de 27 horas, radiación gamma 81 keV, radiación beta 1,8 MeV) y la evaluación de la dosis de radiación absorbida liberada en tanto el (los) tumor(es) como la parte restante del hígado (es decir, dosimetría). Además, el holmio es un metal altamente paramagnético y, como tal, puede visualizarse mediante resonancia magnética. Esto es útil porque es posible el análisis cuantitativo de las exploraciones de resonancia magnética, incluida la relaxometría R2* para la concentración de microesferas, y especialmente útil para el seguimiento a mediano y largo plazo del comportamiento intrahepático de las microesferas.

TARE con microesferas de 166Ho se sometió a una primera evaluación en un estudio clínico de seguridad de fase I con un sistema de administración diseñado específicamente para la radioembolización de 166Ho (HEPAR I, METC 08-450). Quince pacientes con metástasis hepáticas quimiorrefractarias e irresecables se inscribieron, utilizando un protocolo de aumento de dosis estándar. Fueron tratados en cohortes de 3 (dosis absorbida objetivo 20 Gy, 40 Gy, 60 Gy y 80 Gy). La dosis de radiación máxima tolerable fue de 60 Gy. En la cohorte de 80 Gy, se produjo toxicidad limitante de la dosis en dos pacientes: trombocitopenia de grado cuatro, leucopenia de grado tres e hipoalbuminemia de grado tres en un paciente y dolor abdominal de grado tres en otro paciente. Las toxicidades de laboratorio encontradas con mayor frecuencia (incluyendo el grado uno) fueron linfocitopenia, hipoalbuminemia, fosfatasa alcalina elevada, aspartato aminotransferasa elevada y gamma-glutamiltransferasa elevada, que se observaron en 12 de 15 pacientes (80%). Se logró enfermedad estable o respuesta parcial con respecto a las lesiones diana en 14 de 15 pacientes (93 %, IC 95 % 70-99) a las 6 semanas y en 9 de 14 pacientes (64 %, IC 95 % 39-84) a los 3 meses después de TARE . Se concluyó que la radioembolización con 166Ho es factible y segura para el tratamiento de pacientes con metástasis hepáticas irresecables y quimiorrefractarias y permite el tratamiento guiado por imágenes.

A esto le siguió un estudio de fase II de un solo brazo no aleatorizado que incluyó a 56 pacientes con metástasis hepáticas irresecables y quimiorrefractarias (HEPAR II METC 11-538). Se realizó radioembolización con 166Ho con una dosis absorbida hepática media de 60 Gy. El resultado primario fue la respuesta tumoral de dos lesiones diana en tomografías computarizadas trifásicas del hígado, 3 meses después de la terapia utilizando los criterios RECIST modificados evaluados por tres lectores cegados. Después del tratamiento de 38 pacientes elegibles, las lesiones diana mostraron control de la enfermedad en el 73 % después de 3 meses (intervalo de confianza [IC] del 95 %, 57 a 85 %). La mediana de supervivencia global fue de 15,3 meses (IC del 95 %, 9,1 a ∞ meses). Los eventos tóxicos de grado tres o cuatro (según los criterios CTCAE versión 4.03) después del tratamiento incluyeron dolor abdominal (en el 18 % de los pacientes), náuseas (9 %), ascitis (3 %), estenosis gástrica (3 %), abscesos hepáticos (3 %), taquicardia auricular paroxística (3 %), REILD (3 %), dolor torácico (3 %), hemorragia digestiva alta (3 %) y vómitos (3 %). El examen de laboratorio después del tratamiento mostró toxicidad de grado tres o cuatro en fosfatasa alcalina (70 %), γGT (78 %), linfocitos (11 %) y ALAT (4 %). A partir de los resultados de este estudio se concluyó que la radioembolización con 166Ho indujo una respuesta tumoral favorable con un perfil de toxicidad aceptable en pacientes con metástasis hepáticas.

El Centro Médico Universitario (UMC) de Utrecht está realizando actualmente un tercer estudio para pacientes con CHC (HEPAR Primary, NCT03379844). El objetivo principal es evaluar el perfil de seguridad y toxicidad de 166Ho-TARE. Los pacientes con CHC no se incluyeron en estudios anteriores, porque la enfermedad hepática subyacente en pacientes con CHC impone una mayor demanda en cuestiones de seguridad, que deben estudiarse por separado.

El objetivo de los investigadores es evaluar la eficacia y la seguridad de TARE utilizando las microesferas de 166Ho recientemente desarrolladas en nuestra población de HCC, en el Hospital ERASME. El uso de 166Ho tiene ventajas distintivas sobre las microesferas de 90Y existentes, lo que hace posible la planificación de dosis individualizada cuantitativa por medio de SPECT y MRI. La dosimetría precisa en el tratamiento de radiación es un requisito previo para una evaluación óptima de la seguridad y la eficacia. Esto es particularmente relevante en pacientes con carcinoma hepatocelular y enfermedad hepática crónica subyacente, lo que limita la dosis absorbida máxima tolerada que se puede aplicar al hígado.

Con respecto a esta hepatopatía crónica de base, la evaluación de la función hepática con gammagrafía hepatobiliar con 99mTc-IDA se realiza de forma rutinaria en el hospital Erasme antes de la TARE. Sin embargo, en el flujo de trabajo clásico de 90Y TARE, debido a que tanto MAA como IDA están marcados con 99mTc, la dosimetría predictiva y la evaluación de la función hepática con IDA no se pueden realizar el mismo día. El manejo del paciente y la planificación de TARE pueden optimizarse en gran medida si tanto la dosimetría predictiva como la evaluación de la función hepática pueden realizarse el mismo día. Y se vuelve posible con el uso de 166Ho.